42　什么是骨转换标志物？

在生理状态下，成人骨组织经历着持续不断的重建过程，叫作骨转换（bone turnover）。骨转换是一个连续的、由多种细胞协同工作的过程，其中骨吸收与骨形成密切偶联。先由破骨细胞吸收旧的骨质，形成骨陷窝，再由成骨细胞分泌Ⅰ型胶原并形成新的骨基质，然后是矿盐初级及次级矿化，最终新骨将骨陷窝填满。在成人中，这个过程不仅可以通过新陈代谢保持骨骼系统的机械完整性，也可以通过骨吸收和骨形成的时空性调节满足机体对于钙盐的需要。所谓骨转换标志物（bone turnover markers，BTMs），就是指骨转换中产生的反映骨骼细胞活性与骨基质代谢水平的生化产物，通常分为骨形成标志物和骨吸收标志物两类，前者代表成骨细胞活性及骨形成状态，后者主要反映破骨细胞活性与骨吸收水平，以及骨吸收时特别是基质降解的产物。

骨形成标志物包括Ⅰ型原胶原N端前肽（N-terminal propeptide of type Ⅰ collagen，PINP）、Ⅰ型原胶原C端前肽（C-terminal propeptide of type Ⅰ collagen，PICP）、骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，bALP）和骨钙素的大N端片段（N-Mid OC，1～43氨基酸残基）。从名称来看似乎很复杂，但实际上前两个是骨基质的主要成分——成骨细胞合成的Ⅰ型原胶原在形成成熟的Ⅰ型胶原（用于构成骨基质）过程中被酶切下的前肽；骨源性碱性磷酸酶由成骨细胞合成分泌，可特异性地反映成骨细胞活动状态和骨形成；骨钙素则是骨骼中最丰富的非胶原蛋白，也是由成熟的成骨细胞合成，但羧基化的骨钙素大部分沉积在骨基质中，当骨基质降解时便进入血液，因此血中骨钙素的水平通常反映的是骨转换而非单纯骨形成的活性。在临床工作中，最常用的骨形成标志物是血清PINP和bALP，这两者都能特异性的反映骨形成活性，不受肾功能的影响，但注意PINP经肝脏代谢，因此受肝功能影响，而bALP检测时和ALP有10%～20%的交叉反应，对于肝功异常、总碱性磷酸酶升高的患者中，检测bALP也会有一定程度的升高。不过对于无法检测以上骨形成标志物的医疗机构，肝功能指标中的碱性磷酸酶可在多数情况下（即没有明显肝病的前提下）反映成骨形成，帮助医生判断骨转换水平。

骨吸收标志物包括Ⅰ型胶原交联氨基端肽区（type Ⅰ collagen cross-linked N-telopeptide，NTX）或羧基端肽区（type Ⅰ collagen cross-linked C-telopeptide，CTX）、抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase，TRACP）、吡啶啉（pyridinoline，Pry）、脱氧吡啶啉（deoxypyridinoline，D-Pry）和羟脯氨酸（hydroxyproline，HOP）。和骨形成标志物类似，这些骨吸收标志物大多数都是在破骨细胞进行骨吸收时，溶解骨基质后释放出的胶原产物，如吡啶交联物（吡啶啉、脱氧吡啶啉）就是成熟的胶原分子形成胶原纤维时共价相连形成的交联物，可增强胶原纤维的稳定性，而末端肽（包括CTX和NTX）则是通过吡啶交联物将3个胶原分子相连形成三螺旋的重要结构，这些胶原产物，在骨吸收时被破骨细胞降解释放到血液、排泄到尿液中，检测其水平就可以判断体内骨吸收的活跃程度。而TRACP在活化的破骨细胞内表达明显增加，在骨吸收过程中起重要的作用。临床最常用的是血清Ⅰ型胶原交联氨基端肽即CTX，CTX的特异性较高，在众多临床研究中展示出稳定反映破骨细胞活性的能力，对于抑制骨吸收的抗骨质疏松药物的疗效反映很敏感，是最常用的骨吸收标志物。需要注意的是，CTX受生理节律以及肾功能的影响，在空腹和餐后状态下的水平可相差30%，而肾功能不全的患者中可产生CTX在血液中的蓄积，因此对于CTX的检测，采样时患者务必处于过夜空腹状态，对于肾功能不全的患者，可结合骨形成标志物PINP、bALP和骨吸收标志物TRACP来判断骨转换的活跃程度，因为这些标志物并不受到肾功能的影响。

在诊断疾病时，如骨转换标志物超过参考范围上限的1.5倍，可认为骨转换率明显升高，常见于新发骨折、甲状旁腺功能亢进症、多发性骨髓瘤或骨质软化症等疾病。但建议分析病情时，务必将骨转换标志物的水平和其他骨代谢标志物（血尿钙磷、PTH、维生素D）以及骨密度相结合，才能体现机体钙磷和骨骼代谢的全貌。

（王　覃）