43　骨代谢标志物有哪些应用价值？

骨骼是一种代谢相当活跃的组织，与全身其他组织器官一样，存在生长发育、衰老、病损等生命现象。骨组织在合成与分解代谢过程中将会产生许多代谢产物，并以不同浓度和结构方式分布于骨骼、血液、尿液或其他体液中。因此，临床上可以通过检测血液或尿液中的骨代谢产物和相关激素，间接推断骨骼代谢状态，这些可被检测的生化标志物与相关激素统称为骨代谢生化标志物或骨代谢标志物。骨代谢标志物可大致分为一般生化标志物、骨代谢调控激素和骨转换标志物（bone turnover markers，BTMs）3类，其中一般生化标志物包括血钙、血磷、尿钙、尿磷；骨代谢调控激素包括维生素D、甲状旁腺激素（PTH）、成纤维因子23（亦称排磷因子或排磷素，fiberblast growth factor 23，FGF23）。

（1）一般生化标志物和骨代谢调控激素的应用：

一般生化标志物和骨代谢调控激素可用于代谢性骨病的诊断、鉴别诊断及疾病监测等多个环节。

原发性骨质疏松症患者的骨代谢调节激素和血尿钙磷通常没有明显改变。鉴别原发性和继发性甲状旁腺功能亢进时，可结合血钙、PTH、血磷和维生素D水平一起分析，前者血钙浓度增高或达正常高限，后者血钙降低或达正常低限，再结合尿钙和肾功能及骨骼的特征性改变等临床情况作出鉴别。对于户外活动较少的中老年人而言，维生素D不足或缺乏十分常见，因维生素D不足而出现的相应生化改变，如血钙偏低、PTH代偿性上升等时有所见，但其程度轻微，多易于纠正。

在发现血钙异常时，应考虑人血清白蛋白、血液稀释或浓缩以及其他因素的影响，并进行校正。

校正公式：血清总钙修正值（mmol/L）=血钙测量值（mmol/L）+0.02×［40-人血清白蛋白浓度（g/L）］

国际骨质疏松基金会（International Osteoporosis foundation，IOF）建议血清25羟维生素D（25-hydroxyvitamin D，25OHD）低于20ng/ml判为维生素D缺乏，20～30ng/ml为维生素D不足，老年人25OHD水平高于30ng/ml可降低跌倒和骨折风险。

（2）骨转换标志物的应用

1）BTMs在骨质疏松诊断分型和鉴别诊断中的应用：

BTMs不能用于骨质疏松症诊断，但可反映骨代谢状况。绝经后女性BTMs均值常高于绝经前，一般在绝经后10年内升高，此后，随着绝经年限的增加而逐渐下降。国内研究建议各实验室参照35～45岁绝经前健康女性的BTMs建立本地的成人参考范围，因为该年龄段女性钙平衡且骨骼健康最佳、没有明显的骨质流失。绝经后骨质疏松症患者的BTMs常在参考值范围内或上限水平，如果明显升高（超过参考值上限1.5倍以上），则应该排除继发性骨质疏松或其他代谢性骨病。

2）BTMs在骨折风险预测中的应用：

绝经后骨质疏松症是由于雌激素缺乏，骨重建率增加、骨吸收大于骨形成，从而导致骨丢失的。骨丢失将导致骨矿密度（bone mineral density，BMD）下降以及骨骼微结构破坏，即在BMD降低的基础上进一步降低骨强度，骨折风险增加。因此，骨转换标志物水平升高从理论上可预测骨折风险。但在有关BTMs与骨折关系的研究中，由于所涉及的BTMs指标种类繁多、骨折部位不同、统计方法各异、不同的混杂因素等原因，研究结论不一致，限制了BTMs在骨折风险预测方面的应用。

3）BTMs在选择骨质疏松治疗方案中的应用：

目前抗骨质疏松药物主要分为抑制骨吸收和促进骨形成两类。前者包括双膦酸盐、地舒单抗、选择性雌激素受体调节剂、雌激素、降钙素等，后者以甲状旁腺素类似物（parathyroid hormone analogue，PTHa）为代表。大部分研究认为基线BTMs较高的患者使用二膦酸盐后BMD增加更明显，但也有研究认为基线BTMs与使用二膦酸盐后BMD的变化无关。因此，临床上药物方案的选择需要综合考虑BTMs、BMD、脆性骨折史、骨折风险因素、并发症、是否有药物禁忌证、药物依从性以及患者的社会经济背景等多种因素。

4）BTMs在骨质疏松症疗效监测中的应用：

BTMs对骨质疏松症的治疗常可表现出明显而快速的反应，比如使用双膦酸盐后，BTMs的下降发生在开始使用后的几天内，特别是骨吸收标志物的下降（可达50%或更多）。相比之下，BMD的变化发生在几个月或几年以后，因此BTMs比BMD能更早地提供治疗反应的信息，也可部分解释BMD以外的骨折风险下降。

抑制骨吸收药物和促进骨形成药物对BTMs有不同的影响。使用抑制骨吸收药物后，骨吸收标志物先下降，之后骨形成标志物下降；使用促骨形成药物后，骨形成标志物先上升，然后才是骨吸收标志物上升。药物导致的BTMs改变与剂量和给药途径有关，剂量越大，BTMs变化程度越大；静脉给药比口服变化更快。

使用BTMs进行疗效监测的前提是在用药前获得BTMs基线水平，随访时以同样的方法复查，以最大限度地减少个体内的生物变异度。关于复查BTMs的时机，可选择在使用抑制骨吸收药物的3个月左右，或使用促进骨形成药物的3个月内。在计算治疗前后BTMs变化率的时候，要注意结合检测指标的最小有意义变化值（least significant change，LSC）进行判断。

依从性对于抗骨质疏松药物的效果有明显的影响。在治疗过程中监测BTMs，一方面可早期发现不依从治疗的患者，另一方面也可通过疗效鼓励患者坚持治疗。如果在初次启动抗骨质疏松治疗后的数月内，BTMs没有出现预期的改变，也不能轻易否定目前的治疗方案，应该注意评估患者的自觉症状、依从性、诊断及用药方法是否恰当、检验误差、治疗期间是否骨折等多方面的因素，对疗效做出综合判断。

5）骨折后BTMs的变化：

椎体骨折、股骨颈骨折和转子间骨折后患者的骨形成标志物逐渐上升，2～3周时达到峰值，其后下降到骨折前水平；而骨吸收标志物也是逐渐上升，2～3周时达峰值，其后略有下降，但直到骨折8周后仍保持高于骨折前的水平。

（陈德才）