第四节 三七总皂苷对泌尿系统的作用
现代药理实验研究发现，三七总皂苷对泌尿系统具有一定的保护作用，可通过减少细胞外基质的沉积、调节肾脏物质代谢、改善血液流变学、改善微循环等途径延缓肾脏疾病的进展。本章主要介绍三七总皂苷对泌尿系统的保护作用。
一、抗肾间质纤维化
肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis，RIF）是各种肾脏疾病进展为终末期肾病的共同途径。近年来，有学者认为“慢性肾缺血”是肾纤维化的第一个信号。中药治疗慢性疾病具有独特的优势。多项研究证实三七总皂苷对肾间质纤维化具有一定的保护作用。金建生等采用慢性肾缺血模型，进行注射用血栓通干预45天，发现三七总皂苷能显著抑制肾小管间质细胞表型转化，降低血小板生长因子，改善慢性肾缺血引起的肾间质纤维化。另有研究发现，三七总皂苷还能减轻单侧输尿管梗阻引起的肾间质纤维化，三七总皂苷通过阻断肾小管上皮细胞-肌纤维母细胞的转化发挥其保护作用。分子机制研究显示，三七总皂苷通过降低低氧诱导因子-1α（hypoxiainducible factor，HIF-1α）水平减轻肾间质纤维化。也有实验证实，三七总皂苷可能通过抑制组织金属蛋白酶抑制物-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）的表达以减轻肾间质纤维化。也有研究认为，三七总皂苷在分子水平主要是抑制转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）信号转导，通过抑制 Smad2/3的磷酸化，减少基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表达，进而发挥抗肾间质纤维化的作用。
二、抗肾小球纤维化
系膜细胞是肾小球内主要的固有细胞，此类细胞中含有肌球蛋白和肌动蛋白等，因此系膜细胞可以收缩进而调节肾小球内毛细血管内管径大小，从而影响其血流量。系膜细胞致肾小球纤维化本质上是由于肾小球内细胞外基质合成及沉积增多而降解过程受到抑制。病理条件下系膜细胞产生过量的细胞因子或多肽生长因子，损害肾小球。有研究显示，三七总皂苷可以通过抑制血小板衍生生长因子-BB（platelet-derived growth factor BB，PDGF-BB）的蛋白和mRNA在肾组织的过表达，缓解肾小球硬化。三七总皂苷还能减少促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF），降低组织金属蛋白酶抑制物 -2（tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2）的表达，增加肾脏基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）的活性，进而增加细胞外基质的降解，发挥抗肾小球硬化、肾小管损伤的作用。童晔玲等也发现三七总皂苷能提高MMP-2/TIMP-2比值和MMP-9/TIMP-1比值，减轻TNF-α诱导的系膜细胞增殖。
三、抗糖尿病肾病
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，约24%～40%的糖尿病患者继发糖尿病肾病。糖尿病肾病的病理机制复杂，目前尚未完全阐明。持续的高血糖会导致肾小球肥大、基底膜增厚和细胞外基质沉积过多，导致肾小球和肾间质纤维化的发生，最终引起肾衰竭。临床上用血塞通注射液治疗早期糖尿病肾病患者，结果发现三七总皂苷能显著改善患者尿白蛋白和甘油三酯水平，说明三七总皂苷可改善糖尿病肾病。研究证实，三七总皂苷主要从缓解氧化应激、改善微血管病变和肾纤维化等方面来治疗糖尿病肾病。
（一）氧化应激
长时间高血糖导致的氧化应激是糖尿病肾病的重要诱因。脂代谢中产物丙二醛（malondialdehyde，MDA）和晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）可引起氧化应激。机体通过产生抗氧化酶如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶，还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）而发挥抗氧化应激的作用。当氧化应激发生时，MDA、AGEs水平显著升高，SOD、GSH、过氧化氢酶的表达被抑制。临床研究发现，三七总皂苷片显著提高GSH和SOD的活性，降低MDA和AGEs的水平。也有研究指出，三七总皂苷抑制细胞凋亡蛋白酶胱天蛋白酶-3（caspase-3）蛋白表达，抑制足细胞凋亡，进而改善足细胞的黏附功能，抑制高糖诱导的整合素 α3（integrin α3）和整合素 β1（integrin β1）蛋白表达，缓解肾脏病变。
（二）微血管病变
糖尿病肾病与内皮细胞功能异常密切相关，进展期的糖尿病肾病患者表现出血栓性微血管病如肾小球毛细血管动脉瘤和系膜硬化。目前的研究认为三七总皂苷通过改善血管内皮、血小板和血流动力学等方面治疗糖尿病肾病。有研究指出，三七总皂苷显著降低糖尿病大鼠的肾组织内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血浆中血栓素 B2（thromboxane B2，TXB2）和 TXB2与 6-酮前列腺素比值，进而降低糖尿病大鼠早期肾脏高滤过，改善血管内皮功能。另有研究指出三七总皂苷还能抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达，这可能是三七总皂苷治疗糖尿病肾病的机制之一。血小板过度活化与血管内皮损伤在糖尿病肾病发病过程中发挥着关键的作用。糖尿病肾病患者体内血小板活化因子CD41、CD61和CD62P水平显著升高，经三七总皂苷治疗6周后CD41、CD61和CD62P均下降，说明三七总皂苷通过抑制血小板活化因子缓解糖尿病肾病。临床上应用血塞通可显著改善糖尿病肾病患者血流动力学状况，药物干预后，血浆黏度、血流变血沉方程K值和红细胞聚集指数显著降低，凝血酶时间（thrombin time，TT）等凝血指标显著延长，三七总皂苷发挥显著的抗凝作用，为治疗糖尿病微血管病变提供了参考依据。
（三）肾脏纤维化
转化生长因子-β1（TGF-β1）是一种多功能细胞因子，在肾脏纤维化过程中扮演重要的角色。基础研究显示，在糖尿病肾病进展过程中，TGF-β1可以调控上皮间质转化和自噬，诱导肾小管上皮细胞和足细胞损伤，造成肾脏纤维化的发生。研究证实，TGF-β2可促进结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）的表达，进而引起肾脏纤维化，高糖诱导人肾小管上皮细胞转分化，TGF-β、纤维粘连蛋白（fibronectin，FN）和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表达显著升高，三七总皂苷干预后其表达显著下降，说明三七总皂苷通过抑制肾小管上皮细胞α-SMA的表达和细胞外基质分泌，抑制肾小管上皮细胞转分化，抑制肾脏纤维化。此外，三七总皂苷可以促进Smad7和骨形成蛋白-7（BMP-7）抑制TGF-β1-smad2/3信号转导，起到抗肾间质纤维化的作用。
四、抗药物所致的肾损伤
长期用药或急性用药有时会对肾组织造成损伤。有研究发现，三七总皂苷对药物诱导的肾损伤有一定的保护作用。顺铂导致的肾毒性在一定程度上限制了该抗肿瘤药物的应用。研究证实，三七总皂苷通过上调HIF-1α/BINP3/Beclin-1通路介导的线粒体自噬对顺铂致急性肾损伤有保护作用。三七总皂苷对庆大霉素所致的肾脏损伤有显著的保护作用。马兜铃酸对肾脏有显著的危害已得到证实，研究发现，三七总皂苷可以提高马兜铃酸诱导的肾病大鼠体内的SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px），并降低 MDA的水平，说明三七总皂苷能显著缓解马兜铃酸诱导的肾脏内氧化应激，进而发挥肾脏保护作用。
综上所述，三七总皂苷对泌尿系统具有广泛的药理作用，随着对其作用机制研究的日益深入，发现这些保护作用与三七总皂苷中各个单体有密切的关系。因此，深入研究皂苷的结构与其活性的关系，从整体实验动物水平、细胞水平和分子水平阐明其各个单体的作用机制，具有重要的意义，并将有利于三七总皂苷在治疗肾病方面天然药物的开发，同时也可为临床上合理用药提供理论支持。