第三节　三七总皂苷对神经系统的作用

神经系统疾病严重危害人类健康。目前，随着我国人口老龄化的程度不断加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、缺血性脑卒中、帕金森病等神经系统疾病的发生率逐年升高。三七总皂苷是三七的主要活性成分，其功能多种多样，已越来越多地为人们所熟知，但是目前我国对三七药效机制的基础研究仍滞后于其临床应用。中医药多途径、多靶点的作用优势可以部分解释三七及其制剂临床广泛的应用价值，但如何诠释一药多用的深入机制研究仍是目前和将来的主要任务之一。三七总皂苷及其主要化学成分人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1等是神经系统疾病研发的重要药物。本节汇总了三七总皂苷对临床上常见的神经系统疾病的药理作用及机制，以期为三七及其制剂的二次开发以及基于此的新药开发起到一定的推动作用。

一、对阿尔茨海默病的药理作用及机制

（一）三七总皂苷对胆碱能神经系统功能的影响

乙酰胆碱是非常重要的一种神经递质，此物质可以让阿尔茨海默病患者的意识保持清醒，使其记忆能力和学习能力得到改善。研究显示，三七皂苷R1可显著提高小鼠乙酰胆碱转移酶的表达，从而保护其中枢胆碱能神经系统的功能。

（二）三七总皂苷可以影响脑内β淀粉样蛋白的生成及其毒性

阿尔茨海默病的发病机制主要是β淀粉样蛋白沉积。在阿尔茨海默病患者脑内有老年斑沉积，而β淀粉样蛋白是构成老年斑的主要成分。β淀粉样蛋白沉积可导致阿尔茨海默病的发生，降低β淀粉样蛋白在大脑的蓄积则减轻阿尔茨海默病的症状。研究表明，三七皂苷R1能够通过调节丝裂原活化蛋白激酶信号通路抑制活性氧进而减少β淀粉样蛋白诱导的神经元损伤。此外，七叶胆苷XVII能够通过提高溶酶体介导的细胞自噬加速β淀粉样蛋白的清除。

（三）对tau蛋白影响

健康正常的条状单体tau蛋白通常结合在微管上，从而稳定微管的结构。由于tau蛋白过磷酸化，进而从微管上脱落，聚集形成了神经纤维缠结，这一过程破坏了神经元微管结构，阻碍了轴突运转，损害突触功能，最终促进退行性病变产生。研究显示，人参皂苷Rb1能够降低tau蛋白过度磷酸化进而改善小鼠学习记忆能力。

（四）三七总皂苷可影响钙超载

在阿尔茨海默病患者脑内神经细胞的钙超载会对神经细胞的可塑性造成影响，从而降低此病患者的认知功能。在阿尔茨海默病逐渐发展的过程中，患者脑内β淀粉样蛋白的逐渐增多会加重其神经细胞内钙超载的程度，从而刺激其神经元，增加其神经元受损的几率。三七总皂苷中的人参皂苷Rf能抑制细胞内钙离子上调，延缓神经细胞损伤的进程。

（五）三七总皂苷具有类似雌激素的作用

雌激素可以有效地降低阿尔茨海默病的发病率，或延缓此病的发病进程。植物雌激素具有潜在的保护脑神经的作用，使用植物雌激素进行治疗的阿尔茨海默病患者其不良反应的发生率较低，且不良反应的程度较轻。因此，临床上多用植物雌激素替代激素对阿尔茨海默病患者进行治疗。三七总皂苷中的人参皂苷Rg1具有类似雌激素的作用，能激活血小板中MAPK/ERK信号通路，对淀粉样前体蛋白的代谢进行调控，从而延缓阿尔茨海默病的发展进程。七叶胆苷XVII是三七中发现的一种植物雌激素，可通过雌激素样作用治疗阿尔茨海默病。

二、对缺血性脑卒中的药理作用及其作用机制

三七总皂苷可有效地减轻缺血性脑卒中患者脑组织缺血再灌注的损伤，改善其脑神经的功能。基于系统药理学的研究结果表明，三七总皂苷干预脑血管疾病的分子机制主要是其参与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡及血管新生的调控，并且通过调控FGFR信号通路、细胞凋亡途径、ERBB2信号通路、神经营养因子和VEGF信号通路、IL-10信号通路以及炎症小体信号通路在脑血管疾病中发挥保护作用。人参皂苷Rg1能够通过其抗氧化和抗凋亡的作用减少缺血再灌注损伤。

三、对帕金森病的药理作用及其作用机制

帕金森病是临床上一种常见的神经系统变性疾病。帕金森病患者会出现认知功能障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍、感觉障碍等非运动症状。研究表明，三七总皂苷对6-羟基多巴胺及β淀粉样肽25-35（amyloid β 25-35，Aβ25-35）诱导的神经细胞损伤有一定的保护作用，其作用机制主要通过活化Nrf2/HO-1信号通路进而促进抗氧化酶的表达，发挥神经细胞保护。

四、镇静与镇痛作用

三七地上部分对中枢神经有抑制作用，表现为镇静、安定与改善睡眠等功效。三七总皂苷能减少动物的自主活动，表现出显著的镇静作用，这种中枢抑制作用是通过减少突触体谷氨酸含量来实现的。

三七总皂苷对醋酸诱导的大鼠扭体模型具有较强的镇痛作用，其镇痛机制可能为其发挥阿片受体激动剂的作用，同时不具成瘾性。关于三七总皂苷镇痛的作用机制还有待进一步深入研究。

五、治疗糖尿病性神经病变

糖尿病视网膜病变是糖尿病患者中常见的严重微血管并发症之一，是由于患者高血糖导致机体代谢紊乱，进而促使视网膜神经病变及微血管病变。研究显示，三七总皂苷（35mg/kg）能使大鼠视网膜功能得到明显改善，可减少视网膜胶体纤维酸性蛋白的异常表达，从而保护受损的视网膜细胞。

六、抗抑郁

近年来，抑郁症发病率呈逐年上升趋势，已成为国内外学者的研究热点。研究发现，三七总皂苷（100mg/kg）可以增加脂多糖（lipoxygenase，LPS）诱导的小鼠糖水偏好百分比，减少舔糖潜伏期和强迫游泳不动时间，表明三七总皂苷可改善炎症诱导的抑郁样行为。实验显示，在慢性轻度应激模型中，持续给予三七提取物（70mg/kg）可以逆转大鼠的抑郁样行为，并认为三七提取物是通过增加去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的水平以及细胞内Ca2+浓度发挥其抗抑郁样作用。这些发现表明三七总皂苷的抗抑郁作用可能是与其通过改变多巴胺的合成代谢，增加中枢神经系统中5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平有关。

三七总皂苷在阿尔茨海默病、缺血性脑卒中、帕金森病等神经系统疾病中的作用广泛。其在保护神经系统功能，延缓神经系统疾病进程等方面的药理机制较为明确。今后应针对其各单体对神经系统疾病的作用机制进行更深层次的研究与探讨。