五、安慰剂的历史浮沉

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自从人类社会出现了“医”和“药”的概念后，就逐渐形成了一个坚信不疑的理念：生了病就得就医，并且进行治疗（主要是指药物治疗）。然而，安慰剂效应的发现，对这个理念产生了颠覆性的冲击。

西方的医生们开始关注到一个现象：以往认为有确切治疗效果的药物或疗法，似乎和安慰剂或安慰疗法的疗效别无二致。更让人惊诧的是，许多本来认为如果不治疗必死无疑的疾病竟然是可以自愈的！一些医生逐渐对西方传统的权威医学理论以及在这些理论指导下产生的疗法产生怀疑，有些离经叛道的年轻医生则干脆放弃了对患者的一切治疗，代之以基本的生理护理和心理安慰。

怀疑的种子一旦发芽，就恣意生长，在医学领域的表现就是对安慰剂效应的无限迷恋。以至于在19世纪的相当长一段时间内，西方的医生们不再关心如何治疗患者，而是让自己变成一个安慰者、观察者和记录者。安慰迅速取代了治疗，医学从积极进取转向了消极无为。吊诡的是，这一段时期竟然成为西方历史上医患关系的“黄金时期”。

直到近代西方科技革命开始以后，现代医药相关的基础学科如微生物学、免疫学、生理学、药理学等强势崛起、突飞猛进，才彻底摧毁了西方传统医学的旧大厦，并在废墟上建立起了现代医学和现代药学的新大厦。在此基础上，药物的研发进入新时代，越来越多的疾病找到了真正有效并延续至今的治疗方法。这是个很有意思的历史现象和哲学命题，否定之否定，迎来了更高层次的肯定。

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科学的昌明把安慰剂从神坛上请了下来，经历了一段时间的沉寂，直到第二次世界大战时期，美国的比彻（Beecher）医生才将安慰剂带入了现代的视野。

比彻是第二次世界大战战场上的一个美国麻醉师。在攻占意大利南部海滩的一次战斗中，镇痛剂很快用完了，伤兵因伤痛而哀嚎。万般无奈之下，比彻让护士给伤兵注射没有药物活性作用的生理盐水，并以“强力镇痛剂”告之伤兵。让比彻震惊的是，这些注射了生理盐水的伤兵居然停止了哀嚎，止住了疼痛！

这一情景让Beecher印象深刻，并影响了他此后一生的轨迹。战后，他回到美国，致力于验证药物疗效的研究，并于1955年在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了著名的论文The Powerful Placebo。在这篇关于安慰剂的里程碑论文里，他描述了数十个常规药物的效果其实来自安慰剂效应，并宣称35%的患者能从安慰剂治疗中获益。比彻的论文引起了学者和公众对安慰剂效应的再次广泛关注。人们开始思考，安慰剂效应到底有多大的作用？其本质机制又是什么呢？

20世纪后半叶，随着神经生物学的发展，人们对安慰剂的作用机制开展了系列的研究。比如，有研究发现，如果用化学药物阻断患者大脑内的内啡肽（一种天然的镇痛剂）分泌，就可以部分阻断安慰剂效应。另有研究显示，多巴胺（一种影响情感和愉悦、引发“奖赏”的神经递质）的分泌会受到安慰剂的影响。也就是说，安慰剂本身并不会产生任何生理效应，而是通过心理和环境因素的刺激，激发相应的神经内分泌机制，然后影响机体的生理和代谢功能，最后表现出一定的生理作用。

可见，安慰剂之所以能产生生理效应，其根源不在于“安慰剂”本身，而是“安慰”二字的内涵。一旦失去了“安慰”内涵的实践，“安慰剂”就不能称之为安慰剂，也不能产生安慰剂效应。

因此，安慰剂效应不是万能的，其作用大多是集中于功能性疾病领域。比如对于镇痛，安慰剂效应能够显著影响患者对疾病的态度或信心，从而影响治疗结果。但对于器质性疾病，安慰剂效应可能就无能为力了，比如骨折、肠穿孔等。另外，安慰剂效应的机制也决定了其作用的发生是不稳定和无规律的。这也很好地解释了为什么对于某些传统疗法，有人觉得有效，有人觉得无效，其根本原因可能就是这些药物或疗法的所谓效果实质上在相当大的程度上就是安慰剂效应。

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比彻在The Powerful Placebo一文的结尾明确指出，只有强于安慰剂效应的药物作用才能认定为有效药物。他的结论得到了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）的认可，并推动FDA作出规定，在不违背伦理原则的情况下，任何临床试验都应该尽力排除安慰剂效应。

此后，与安慰剂组对照成为新药临床试验的不二法则。也就是说，要证明一个新药的临床有效性，不但要看该药物是否对患者有疗效，还要看是否比安慰剂更有效。所谓“更有效”，意指满足以下2项或至少其中1项条件：

（1）该药物比安慰剂能影响更多的患者。

（2）该药物比安慰剂能引起更强的治疗效果。

但是，事实并不是这样简单，在对照组中使用安慰剂，存在着科学和伦理问题。

首先，由于安慰剂效应的不稳定性，安慰剂组能否在整体上表现出安慰剂效应，这是一个疑问。如果安慰剂组实质上并未表现出安慰剂效应，那么研究药物组即使发现了治疗效应，也可能是安慰剂效应，而不是研究药物本身的效应。因此，有必要对安慰剂本身在试验中的真实效应做研究。比如，在安慰剂对照的临床试验中，再加设一个不接受任何治疗的空白对照组，这样就能真正排除安慰剂效应了。然而，事实上目前基于安慰剂对照的临床试验设计基本上没有考虑这个问题。

另外，在伦理上，使用安慰剂至今仍然是一个纠缠不休的貌似无解的问题。安慰剂的使用存在科学上的必要性，但是又在客观上剥夺了一部分受试者接受最有希望的有效治疗手段的机会，这是违反伦理的。而关于在临床试验中被迫使用安慰剂对照的看似苛刻的条件限定，有时候又是那么苍白无力而且无法落实。

总之，始于18世纪末的安慰剂，从其历史浮沉中得到的结论就是：安慰剂不是万能的，但是安慰剂效应是真实存在的。所以在对照临床试验中，增加一个安慰剂对照组从而排除安慰剂效应的干扰，是非常有必要的。