三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）为一类高度恶性的乳腺癌亚型。其雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2/neu）表达均为阴性。该亚型占所有乳腺癌的15%，并与侵袭性病理特征相关，其临床预后差。三阴性乳腺癌的ER及HER2表达均为阴性，因此内分泌治疗及抗HER2靶向治疗对其无效。化疗仍作为早期和晚期TNBC的主要治疗方法，然而化疗对其治疗效果并不佳。因此探索TNBC的新兴靶向治疗仍然是乳腺癌研究的重点和难点。

最新的基因表达和聚类分析相关研究将三阴性乳腺癌分为6类：基底细胞样1型（basal-like，BL1）、基底细胞样2型（basal-like，BL2）、免疫调节型（immunomodulatory，IM）、间充质样细胞型（mesenchymal，M）、间充质样干细胞型（mesenchymal stem-like，MSL）、管腔雄激素受体型（Luminal androgen receptor，LAR）。BL1、BL2亚型存在细胞周期、DNA损伤反应相关基因高表达，M及MSL分型中存在上皮间质转化及生长因子通路的相关基因的高表达，LAR型TNBC主要存在雄激素受体通路相关基因的富集，其过表达激素合成、卟啉代谢和雄激素/雌激素代谢相关基因。该类TNBC中AR的表达比其他亚型的TNBC高9倍。此外其存在AR靶基因及共激活因子（包括DHCR24，ALCAM，FASN，FKBP5，APOD等基因）的高表达。亚分类研究已将AR作为新的生物标志物和潜在靶标。多项回顾性研究显示AR在不同乳腺癌分子亚型中的预后价值不同。在ER阳性的乳腺癌中，AR表达与较好的疾病预后相关，而在TNBC中，AR的预后价值尚存在争议。

雄激素信号转导在乳腺癌发展中具有刺激和抑制的双重作用。为探究雄激素在乳腺癌致癌过程中的作用，多项体外研究结果表明，DHT处理可明显抑制ERα阳性的乳腺癌细胞（T47D，ZR-75-1和MCF-7）的增殖。此外，在ERα阴性的乳腺癌细胞中，雄激素可以显著促进乳腺癌细胞的增殖。AR在不同激素状态的乳腺癌中表达的意义不同，在ER阳性的乳腺癌中，AR可靶向雌激素反应元件（estrogen response element，ERE），并拮抗雌激素介导的乳腺癌细胞的生长，从而发挥抑癌的作用。Need等通过对luminal型乳腺癌细胞系ZR-75-1进行ChIP-seq及RNA-seq检测AR和ERα信号通路之间的相互作用，研究显示AR及ERα的基因结合位点中，约984个（占比9.7%～12.6%）10kb的基因组区域可以同时结合AR和ERα两个受体。近年来，根据基因表达谱，学者们提出了一种新的乳腺癌分子亚型，即分子大汗腺型乳腺癌（molecular apocrine breast cancer，MABC）。该类乳腺癌亚型的基本特征是AR表达阳性，而雌激素受体和孕激素受体表达均为阴性。在这一类的乳腺癌中，AR可与雄激素相关元件（androgen-related element，ARE）结合，从而促进乳腺癌细胞的增殖。此外，在三阴性乳腺癌细胞中，通过小干扰RNA或AR拮抗剂比卡鲁胺降低AR的表达可明显抑制LAR型的TNBC细胞的增殖，LAR型的TNBC细胞依赖于雄激素相关的信号通路。

AR在不同类型乳腺癌组织中的表达存在差异。目前一致认为，AR表达与ERα阳性呈正相关，AR在ER阳性的乳腺癌患者中高表达。据统计，非三阴性乳腺癌中的AR的表达率约为80%，而三阴性乳腺癌中AR的表达率较低，约占10%～35%。Luo等在中国人群中探究了AR在三阴性乳腺癌中的表达情况，通过对137例TNBC和132例非TNBC患者分析AR的表达，研究结果显示，AR在中国TNBC人群中表达率为27.7%，AR在非TNBC人群中表达率为83.3%。He等在287例TNBC中检测AR的表达，结果显示AR在TNBC中表达率为25.8%。以上研究数据显示，在中国人群中，AR在TNBC中的表达率与国外报道基本一致。

目前关于AR在三阴性乳腺癌中的预后价值仍不明。一些研究提示AR高表达的TNBC患者其预后较佳，与此同时，另外一些研究提示AR高表达与组织学分级和淋巴结转移相关。Rakha等通过对282例TNBC分析AR的表达与疾病预后的相关性，结果显示AR表达缺失与较高的核等级、疾病复发和远处转移风险增加相关。Luo等报道，在137例TNBC病例中，AR表达与更高的5年无病生存期（Disease-free survival，DFS）和较少的淋巴结转移相关。Loibl等通过对111例TNBC样本检测发现AR表达与较长的DFS和总体生存期（Overall survival，OS）相关。

与这些研究结果相反，一些研究显示在三阴性乳腺癌中，AR的表达与较差的疾病预后相关。Hu等通过对211例TNBC分析AR表达与疾病预后的相关性，结果显示AR表达与死亡率增加呈正相关。另一项来自Choi等的研究显示，在492例TNBC中，AR的表达与早期TNBC的不良预后相关。在无淋巴结转移的TNBC患者中，AR阳性与较短的DFS和OS相关，而在有淋巴结转移的TNBC患者中，AR的预后价值不明。此外，多项研究显示在ER阴性的乳腺癌或三阴性乳腺癌中，AR表达与OS获益不相关。由于各项研究结果高度不一致，几项荟萃分析探讨了AR在TNBC预后中的作用。其中一项荟萃分析通过纳入2 826例TNBC患者，证实AR阳性与较长的DFS相关，但与OS无显著相关。此外，AR阳性的TNBC患者易呈现较低的肿瘤分级，但其淋巴结转移风险增加。目前这些研究数据均为回顾性研究，样本量相对较少，随访时间不一致，研究检测方法不同。这些因素都可导致研究结果的差异性。因此，标准化以及临床普及AR的免疫组化检测，有助于更好地明确AR在三阴性乳腺癌中的预后价值。

AR拮抗剂在ER阴性的乳腺癌中具有较好的前景。目前研究较多的AR拮抗剂主要有比卡鲁胺和恩杂鲁胺。其主要体现在两项临床研究：TBCR C011探究比卡鲁胺在ER阴性AR阳性的晚期乳腺癌中的运用；MDV30100-11研究恩杂鲁胺在AR阳性的晚期TNBC中的运用。几项临床研究均表明ER阴性AR阳性的晚期乳腺癌患者能从AR靶向治疗中获益。

比卡鲁胺为一类口服非甾体类抗雄激素药物，其与黄体生成素释放激素（LHRH）类似物的联合运用被美国FDA批准用于转移性前列腺癌的治疗。比卡鲁胺可通过与AR结合，抑制雄激素的刺激作用。临床前研究显示，在MDA-MB-453细胞中，AR可以通过上调WNT7B从而激活Wnt/β-catenin通路。体内实验中，DHT可以明显促进MDA-MB-453裸鼠移植瘤的生长，AR拮抗剂比卡鲁胺可明显抑制DHT诱导的裸鼠肿瘤的生长。一项Ⅱ期临床研究对424位ER/PR阴性的转移性乳腺癌患者检测AR的表达，其中12%为AR阳性。该研究对26位AR阳性的ER阴性的转移性乳腺癌患者给予比卡鲁胺150mg每天，首要研究终点为临床获益率（Clinical benefit rate，CBR），次要研究终点为无进展生存期（Progressionfree survival，PFS）和毒性。19%（95%CI 7%～39%）的患者CBR达到6个月，中位PFS为12周（95%CI 11～12）。患者对比卡鲁胺可耐受，无4级以上治疗相关不良反应。以上数据提示雄激素可驱动ER阴性乳腺癌的生长，此外，ER阴性AR阳性的晚期乳腺癌患者能从AR靶向治疗中获益。

恩杂鲁胺为二代抗雄激素类药物，作为一种口服强效雄激素受体抑制剂，功能包括抑制配体与受体结合，AR核移位以及与DNA的相互作用。相比于传统的抗雄激素药物如比卡鲁胺，恩杂鲁胺对雄激素受体的亲和力高5～8倍。MDV30100-11研究评估恩杂鲁胺在AR阳性晚期TNBC中的运用，该研究对118例AR阳性的晚期TNBC给予恩杂鲁胺治疗，其中43位患者不可评估（29位患者的AR表达<10%；14位患者的AR表达≥10%但未进行反应评估），首要研究终点为16周CBR。在可评估的75位AR阳性晚期TNBC患者中，16周CBR为35%（95%CI 24%～46%），24周CBR为29%（95%CI 20%～41%），其中2例完全缓解，5例部分缓解。综上所述，目前对于晚期TNBC中雄激素受体阻断的最大前瞻性试验已证明恩杂鲁胺靶向AR阳性的乳腺癌的临床活性。

UCBG 12-1探究醋酸阿比特龙用于AR阳性的晚期TNBC。醋酸阿比特龙为一类选择性，不可逆的强效雄激素合成抑制剂，通过阻断17α-羟化酶（CYP17A1）来达到治疗效果，其多运用于去势抵抗的前列腺癌中。一项单臂多中心Ⅱ期临床研究纳入30位可评估的AR阳性的转移性或晚期不可手术的TNBC患者，给予醋酸阿比特龙联合泼尼松，首要研究终点为6个月CBR，次要研究终点为客观缓解率（objective response rate，ORR），PFS和安全性。结果显示6个月CBR为20%（95%CI 7.7%～38.6%），其中一位患者完全缓解，五位患者疾病稳定，ORR为6.7%（95%CI 0.8%～22.1%），患者对治疗方案可耐受。

目前，多数研究表明AR信号通路与PI3K通路存在相互作用。早在2006年，一项来自Sloan-Kettering癌症中心的研究，就提出在ER阴性AR阳性的乳腺癌中，AR阳性与PIK3CA突变相关。在PIK3CA突变的TNBC患者中，其AR表达水平更高。在AR阳性的TNBC细胞系中，PIK3CA的突变频率更高。大量的体内外实验数据表明AR可参与调控PI3K-AKT通路的关键因子。此外，临床前数据已证明在乳腺癌中，AR可以参与调控细胞周期关键因子，如p21，CCND1，p53等。更有研究显示，AR阳性的TNBC更趋向为管腔样表达特征，同时有完整的Rb表达。此外，AR的表达水平与Rb呈正相关。管腔样表达特征与完整的Rb表达，均提示具有该类型特征的乳腺癌可能从CDK4/6抑制剂中受益。此外，DNA损伤修复通路中的多个重要细胞因子，如BRCA1，BRCA2均可参与调控AR相关的信号过程。BRCA1、BRCA2均可与AR的AF-1端结合，从而增加AR的转录激活。AR可通过调控DNA损伤修复的重要因子DNAPKcs，从而调控非同源末端连接（NHEJ）。

AR信号通路与PI3K通路之间的相互作用，可促进肿瘤进展。临床前数据表明，在AR阳性的TNBC细胞中，AR拮抗剂联合PI3K抑制剂可达到最大程度的联合致死。目前，关于AR拮抗剂联合PI3K抑制剂的临床研究正逐步开展（附表1）。除PI3K抑制剂以外，研究者也在探究CDK4/6抑制剂联合AR拮抗剂能否用于AR阳性的TNBC。在AR阳性RB正常表达的TNBC细胞中，palbocilib联合恩杂鲁胺可促进细胞周期阻滞在G1期，联合抑制肿瘤细胞的生长。以上的基础研究均支持对AR阳性的TNBC，给予CDK4/6抑制剂和AR拮抗剂的联合治疗。相关的临床研究正在进行当中。此外，关于AR靶向治疗联合化疗，AR靶向治疗联合免疫治疗的相关临床实践也正在探究当中，我们期待进一步的结果。

三阴性乳腺癌是高度异质性的乳腺癌亚型。由于其自身的生物学特性，三阴性乳腺癌仍是乳腺癌治疗领域的难点和热点。随着三阴性乳腺癌被进一步分型，由基因分型指导的“个性化”治疗成为TNBC治疗的热门研究方向。针对AR阳性的TNBC的AR靶向治疗已显示出较好的前景。由于AR与众多的信号通路存在相互作用，多数临床前研究支持基于AR拮抗剂的联合治疗可更好地抑制TNBC肿瘤的进展，更多的临床研究正在进行当中。我们期待基于AR拮抗剂的联合治疗为TNBC的治疗带来新的希望。