乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，死亡率位居女性肿瘤的第2位。乳腺癌传统的治疗方法包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗等。近年来，免疫治疗逐步在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等多个瘤种的治疗中取得巨大成功。尽管传统上乳腺癌被认为是免疫原性较弱的“冷肿瘤”，但近年一系列研究显示，仍然有部分乳腺癌患者可以从免疫治疗中获益。而通过与其他治疗方式联合，可以使更多的乳腺癌患者从免疫治疗中获益。本文拟就乳腺癌免疫治疗领域的临床进展做一总结，以期为临床诊疗及进一步的研究提供参考。

免疫检查点是人体免疫应答的一类负向调节分子，能够避免免疫应答过程中对人体正常组织的损伤。肿瘤细胞免疫逃逸的机制之一便是利用免疫检查点下调免疫应答。T淋巴细胞表面表达的程序性死亡分子-1（PD-1）分子与肿瘤细胞表面表达的程序性死亡配体-1（PD-L1）分子结合，可使免疫应答信号减弱，抑制T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤。因此抗PD-1/PD-L1抗体能够有效地解除免疫检查点对T淋巴细胞抗肿瘤免疫应答的“刹车”作用，从而达到治疗肿瘤的目的。

目前FDA已经批准了多种PD-1/PD-L1抑制剂。其中帕博利珠单抗、阿特珠单抗和阿维鲁单抗均在乳腺癌中进行了单药治疗的早期临床研究。

在一项PD-L1抗体阿特珠单抗的1期研究中，研究者在115例转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中评估了阿特珠单抗单药的疗效。结果显示，RECIST评估的客观缓解率（ORR）为10%，接受阿特珠单抗一线和二线及以上治疗的患者，ORR分别为24%和6%。在总体人群中，RECIST评估的中位无进展生存期（PFS）为1.4个月；中位总生存期（OS）为8.9个月。

在PD-1抗体帕博利珠单抗单药治疗转移性TNBC的2期多队列KEYNOTE-086研究中，队列A（N=170）为接受过≥1线系统治疗后进展的患者，其中61.8%为PD-L1表达阳性；队列B（N=84）为未接受过针对转移性疾病系统治疗的患者，且均为PD-L1表达阳性患者。PD-L1阳性定义为通过PD-L1 IHC 22C3 pharmDx检测后评分≥1%。队列A的ORR为5.3%，其中PD-L1表达阳性患者为5.7%。队列A的中位PFS为2.0个月（95%CI 1.9～2.0）；中位OS为9.0个月（95%CI 7.6～11.2）。队列B的ORR为21.4%，中位PFS为2.1个月（95%CI 2.0～2.2）；中位OS为18.0个月（95%CI 12.9～23.0）。

在PD-L1抗体阿维鲁单抗的1期JAVELIN研究中，评估了阿维鲁单抗在标准治疗失败后的转移性乳腺中的疗效。在入组的168例患者中，58例为TNBC。整体的ORR为3.0%，在TNBC中为5.2%。在研究中观察到PD-L1表达阳性患者有更高的ORR的趋势，在整体人群中，PD-L1表达阳性和阴性的患者的ORR分别为16.7%和1.6%；而在TNBC中，PD-L1表达阳性和阴性的患者的ORR分别为22.2%和2.6%。

2019年5月20日，默沙东公司宣布其旨在评估帕博利珠单抗对比由医生选择的单药化疗（卡培他滨、艾瑞布林、吉西他滨或长春瑞滨）用于转移性TNBC患者2线或3线治疗的3期KEYNOTE-119试验，未达到其预先设定的帕博利珠单抗组OS优于化疗组的主要终点。

总体而言，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗乳腺癌的疗效有限，需进一步探索联合方案是否能改善其疗效。

在乳腺癌免疫治疗领域最受瞩目临床试验的当属阿特珠单抗的3期临床试验Impassion130。该研究共入组902例患者，按1∶1随机分组，分别接受阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇或安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗，每组各分配451例患者，定义为意向治疗（ITT）人群。PD-L1阳性亚组患者共有369例（40.9%，其中阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇组和安慰剂联合白蛋白紫杉醇组分别为185例和184例）。该研究主要终点为研究者评估的PFS和OS，包括ITT人群和PD-L1≥1%患者亚组。结果显示，在ITT人群中，阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇组对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇组，显著延长PFS，中位PFS分别为7.2个月和5.5个月（风险比（HR）=0.8， P=0.002 5）。在PD-L1阳性亚组中，阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇组对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇组，同样观察到显著更低的进展或死亡风险，中位PFS分别为7.5个月vs 5.0个月（HR=0.62， P<0.000 1）。在2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，该研究更新了OS数据，结果显示，ITT人群中试验组和对照组的OS分别为21.0个月和18.7个月，两组间并未达到统计学差异（HR=0.86，95%CI 0.72-1.02， P=0.077 7）；而在PD-L1阳性人群中则保持了7个月的优势结果，两组分别为25.0个月和18.0个月（HR=0.71，95%CI 0.54～0.93）。

IMpassion130研究是在乳腺癌免疫治疗领域第一个取得阳性结果的全球性、大样本、双盲、随机对照Ⅲ期临床试验。基于此项研究结果，2019年3月8日，美国FDA批准阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性的晚期TNBC的一线治疗。

一项1/2期临床试验（ENHANCE 1/KEYNOTE-150）评估了帕博利珠单抗联合艾瑞布林治疗转移性TNBC的安全性和疗效。该研究纳入了107例既往接受过0至2线治疗的转移性TNBC患者，治疗的ORR为26.4%，其中之前未接受过治疗的患者（N=65）的ORR为29.2%（95%CI 18.6～41.8），而之前接受过1至2线治疗的患者（N=41），ORR为22.0%（95%CI 10.6～37.6）。在该研究中，无论PD-L1表达的状态如何，联合方案均观察到临床获益：在PD-L1阳性患者中（N=49），治疗的ORR为30.6%，而在阴性患者中（N=49），ORR为22.4%。

TONIC试验为一个非比较性的适应性随机化2期试验。该研究第一阶段将66例转移性TNBC患者随机分为5组，分别接受对照、放疗、环磷酰胺，顺铂，多柔比星诱导治疗后，再接受抗PD-1单抗纳武单抗治疗。研究结果显示，根据免疫治疗实体肿瘤缓解评估标准（iRECIST）比较各组ORR：全部患者为20%，无诱导组为17%，放疗诱导组为8%，环磷酰胺诱导组为8%，顺铂诱导组为23%，多柔比星诱导组为35%。另外，研究者还发现多柔比星、顺铂诱导后，PD-1、PD-L1、T淋巴细胞毒性通路的免疫相关基因表达上调。因此，该研究的临床和转化数据表明，短期多柔比星和顺铂化疗可以诱导更有利的肿瘤微环境，并且增加三阴性乳腺癌对PD-1抑制剂的客观缓解率。

PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗用于乳腺癌新辅助治疗的研究也正在开展。

在I-SPY2试验中，适合新辅助治疗的人表皮生长因子受体2（HER2）阴性患者（排除激素受体（HR）阳性且MammaPrint评分为低风险的患者）被随机分配接受紫杉醇联合帕博利珠单抗或紫杉醇单药治疗，之后再接受多柔比星和环磷酰胺治疗。研究结果显示，在所有患者中，联合组预测的病理完全缓解（pCR）率为46%，单药组为16%；在TNBC亚组中，两组预测的pCR率分别为60%和20%；而在HER2-/HR+亚组中，两组预测的pCR率分别为34%和13%；在所有患者及上述两个亚组中，联合组优于单药组的可能性都超过99%。

另一项2期GeparNuevo研究入组了早期TNBC患者，随机分为两组，分别接受2周度伐单抗（一种抗PD-L1单抗）或安慰剂单药治疗（窗口期），随后进行活检，再接受12周度伐单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗，随后再接受8周度伐单抗或安慰剂联合表阿霉素/环磷酰胺（EC）治疗。结果显示，在TNBC新辅助治疗中增加度伐单抗可以在数值上提高pCR率（53%vs 44%； P=0.287）。而在以下预设亚组中，观察到更加明显的获益：接受窗口期治疗（61.0%vs 41.4%； P=0.052），Ⅱa期以及更高分期的患者（55.4%vs 38.6%； P=0.110），年龄小于40岁的患者（69.25%vs 42.9%； P=0.128）。

综合以上的研究数据，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗在晚期TNBC的挽救治疗中显示了明确的疗效，未来将进一步探索最佳的联合治疗方案和治疗模式。而在早期乳腺癌的新辅助治疗中，需要大样本的Ⅲ期研究验证其疗效；同时，也依然需要进一步寻找能够从中获益的优势人群和最佳的联合治疗方案及治疗模式。

HER2阳性乳腺癌通常含有大量T细胞浸润；曲妥珠单抗的耐药可能是由免疫机制介导。单臂、多中心、1b-2期PANACEA研究评估了在曲妥珠单抗基础上加用帕博利珠单抗治疗曲妥珠单抗耐药的晚期HER2阳性乳腺癌患者的安全性和疗效。研究结果显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗是安全的；在40例PD-L1阳性患者中有6例（15%，90%CI 7～29）获得客观缓解，而在12例PD-L1阴性患者中未观察到客观缓解者。

在多中心、非随机、1b期JPCE研究中评估了CDK4/6抑制剂阿贝西利联合帕博利珠单抗用于HR+、HER2-的转移性乳腺癌的安全性和疗效。该研究入组了28例经过至少1线化疗、且未接受过CDK4/6抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者。结果显示该联合方案的安全性是可管理的，在24周时治疗的ORR为28.6%（95%CI 13.2-48.7）。同时，基线PD-L1状态并不能预测患者对该联合方案的疗效，在PD-L1阳性和阴性的患者中，ORR分别为33.3%（95%CI 9.9～65.1）和36.4%（95%CI 10.9～69.2）。

MEDIOLA是一项度伐单抗联合PARP抑制剂奥拉帕利的篮子研究。该研究中的一个队列入组了30例胚系BRCA突变、HER2阴性的局部进展或转移性乳腺癌，其中57%的患者为TNBC，30%的患者之前未接受过治疗。研究显示，度伐单抗联合奥拉帕利治疗，在12周时的疾病控制率（DCR）达到80%，超出预设目标（75%），这提示对于胚系BRCA突变的患者，在单药奥拉帕利的基础上增加度伐单抗可能会进一步提高疗效。研究总体人群的客观缓解率为63%，中位缓解持续时间（DOR）达到9.2个月，中位PFS达到8.2个月。

另一项2期TOPACIO/Keynote-162研究则评估了帕博利珠单抗联合PARP抑制剂尼拉帕利治疗转移性TNBC的疗效。在46例可评价疗效的患者中，3例（7%）获得完全缓解（CR），10例（22%）获得部分缓解（PR），ORR及DCR分别为28%和50%。值得注意的是，该联合方案在肿瘤组织BRCA突变型和野生型的患者中均有效，ORR分别为33%和43%，这提示该方案的疗效可能与患者的BRCA状态无关。

2019年ASCO年会上公布的一项来自中国的2期研究评估了国产抗PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合多靶点抗血管生成药物阿帕替尼治疗转移性TNBC的疗效与安全性。该研究入组了40例既往接受过三线以内系统治疗的患者，其中30例患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼持续给药，10例患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼间断给药。研究结果显示，该联合方案的安全性是可管理的。持续给药组有26例患者可评估疗效，ORR为46.2%（95%CI 26.6～66.6），DCR为65.4%（95%CI 44.3～82.8）；间断给药组有9例患者可评估疗效，DCR为44.4%（95%CI 13.7～78.9）。该研究显示了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于转移性TNBC的治疗潜力，研究者已经在国内启动了Ⅲ期临床试验。

依帕他赛是一种高特异性的口服AKT抑制剂，能够与AKT的三种亚型相结合。PI3K/AKT信号通路被认为可能是肿瘤对免疫检查点抑制剂产生耐药的机制之一，因此抑制PI3K/AKT信号通路可能逆转肿瘤细胞对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药。

一项1b期研究评估了阿特珠单抗联合依帕他赛及紫杉醇或白蛋白紫杉醇化疗用于局部晚期或转移性TNBC的疗效与安全性。在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上，该研究公布了最初26名患者的治疗结果：该方案整体上是可耐受的，其ORR高达73%（19/26）。值得注意的是，该联合方案在PD-L1表达状态的各个患者亚组，以及在PIK3CA/AKT1/PTEN变异状态的各个患者亚组中均观察到缓解，这预示着AKT抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂可能有很好的协同作用。

除了PD-1/PD-L1抑制剂，其他的免疫治疗包括CTLA-4抑制剂、治疗性疫苗，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞），溶瘤病毒等。然而，这些治疗手段在乳腺癌中的研究尚处于比较早期的阶段，部分治疗手段在早期研究中尚未显示出足够的针对乳腺癌的治疗潜力，仍然需要进一步的研究和探索，故在此不作赘述。

免疫逃逸是肿瘤的基本特征之一。当前，基于对T细胞介导的适应性免疫机制的深入研究而开发的免疫治疗药物已经成功地让多种晚期癌症的治疗转归发生了巨大改变。对于乳腺癌而言，晚期TNBC成为免疫治疗应用的突破口，而Impassion130研究的成功标志着PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗成为晚期TNBC患者重要的治疗选择之一。

然而，在这一领域，未知依然远远多于已知。PD-1/PD-L1抑制剂的兴起带动了免疫治疗领域研究的热潮，导致目前在研的PD-1/PD-L1抑制剂联合方案层出不穷，令人眼花缭乱，而哪些方案将最终脱颖而出，仍需拭目以待。与之相对的是PD-1/PD-L1抑制剂的疗效预测标志物却十分匮乏，现有生物标志物如PD-L1表达、TMB等的预测效果仍有很大的改进空间。在疗效评估方面，经典的RECIST评估标准是否适合于免疫治疗仍然需要进一步讨论。同时，免疫治疗也带来了一些特有不良反应，对免疫相关不良反应的预防和应对也需要进一步的病例积累与研究。上述现象提醒我们，目前对于免疫治疗的机制、应答模式、治疗潜力与边界仍然存在巨大的认知缺陷，还需要更加深入的基础研究和临床探索。