随着基因组学及蛋白质测序技术的飞速发展，乳腺癌治疗迈入了精准治疗的时代，针对每一位患者特异的基因分子图谱实施个体化治疗是未来研究的热点和方向。然而，在我国目前的临床实践中，更多的仍是基于乳腺癌的分子分型来指导具体治疗。尤其对于分型中相对恶性程度较高的分子亚型，无论是（新）辅助抑或晚期治疗阶段，靶向治疗的价值显得尤为重要。HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，HER2的信号传导与肿瘤发生发展密切相关，临床上约25%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达，此类患者预后较差。以曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向药物的上市，显著改善了HER2阳性患者的预后。近两年，越来越多的抗HER2新型药物及治疗策略取得了显著突破，为HER2阳性乳腺癌患者带来更多的治疗选择。下面就HER2阳性乳腺癌的不同阶段靶向治疗做分别介绍：

KRISTINE是一项探索减少化疗药物的新辅助双靶向治疗的III期研究，旨在比较T-DM1联合帕妥珠单抗（试验组：T-DM1+P）与多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（对照组：TCbH+P）在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效差异。该研究共入组444例患者，T-DM1+P组223例，TCH+P组221例。结果显示，与T-DM1+P相比，新辅助TCH+P治疗达到了更高的pCR（56%vs 44%），T-DM1+P治疗的安全性更优。2019年ASCO大会公布了长期随访数据，中位随访期为37个月，TCH+P组的无时间生存期（EFS）更优，94.2%vs 85.3%，HR=2.61，95%CI 1.36～4.98。无论接受何种治疗，PCR与non-pCR患者相比，三年无侵袭性疾病生存期（iDFS）更高。T-DM1+P组三级以上不良事件发生率较低（31.8%vs 67.6%）。新辅助双靶向减少化疗方案探索正在进行中。

对于无法耐受常规新辅助双靶方案的患者，T-DM1是一种潜在方案吗？PREDIX HER2探究了多西他赛＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（DTP）对比T-DM1单药在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的疗效。入组了190名患者，其中DTP组pCR率为46.4%，T-DM1组为44.1%（ P=0.75）。DTP组和T-DM1组分别发生68例和16例严重不良反应。但该研究仅为Ⅱ期研究，缺乏长期随访数据，将T-DM1推广到新辅助治疗可能为时尚早，尚需更多的循证医学证据验证临床获益。

KATHERINE是第一个针对新辅助治疗后仍有残余肿瘤病灶（乳腺和（或）腋窝淋巴结内浸润性癌）的HER2阳性早期乳腺癌进行优化治疗的研究。纳入1 486名HER2+乳腺癌、术前完成规定的紫杉和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗、术后病理证实乳腺或淋巴结有残存病灶的患者，中位随访41个月，T-DM1组3年iDFS为88.3%，曲妥珠单抗组iDFS为77.0%，两组绝对差异为11.3%，HR为0.5（95%CI 0.39～0.64， P<0.000 1）。亚组分析结果与主要研究终点一致，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶向新辅助治疗患者的获益趋势与主要研究终点一致，两组3年iDFS分别为91.4%和80.9%。目前OS数据尚未成熟，需要长期随访结果。T-DM1是一种抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗和细胞毒性药物（一种美登素衍生物和微管抑制剂DM1）结合而成，因而具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用。该研究对于新辅助治疗筛选出的HER2阳性高危患者的强化治疗，提供了依据，改变着临床实践。

H0648g、M77001等经典研究奠定了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的标准治疗地位。帕妥珠单抗，是第2个针对HER2靶标的重组人源化单克隆抗体，其主要与HER2受体胞外结构域Ⅱ区结合，与曲妥珠单抗联用，可实现对不同靶区的双重阻断，从而达到从源头全面阻断HER2信号传导的效果，二者联合用药可发挥协同作用，临床疗效显著提高，进一步改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。

Ⅲ期CLEOPATRA试验研究了在转移性HER2阳性乳腺癌的一线治疗中，多西他赛与曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗的效果。研究中患者分别随机接受曲妥珠单抗+多西他赛、曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗治疗。研究结果显示：帕妥珠单抗联合治疗组中位无进展生存期（PFS）18.5个月，对照组为12.4个月，无进展生存期显著延长6.1个月。帕妥珠单抗联合治疗组的中位总生存期OS为56.5个月，对照组为40.8个月，显著延长15.7个月。安全性如预期，患者依从性良好。该研究获得了前所未有的56.5个月的OS，成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的新标准。NCCN指南将帕妥珠单抗、曲妥珠单抗联合紫杉类方案作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的首选推荐，刚刚更新CSCO指南2019版，亦将双靶联合多西他赛方案作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅱ级推荐（1A）。

2019年ASCO公布的基于我国人群的PUFFIN研究（NCT01572038），其研究设计与CLEOPATRA类似，同样是III期随机对照双盲研究，共入组243例晚期HER2阳性乳腺癌患者，中位随访13个月，结果显示已达主要研究终点，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组较对照组的HR=0.69（95%CI 0.49～0.99），双靶组较对照组患者的复发和死亡风险降低了31%，双靶组的中位PFS为14.5个月，对照组为12.4个月。同时，次要研究结果显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组ORR为79.0%，对照组为69.1%，双靶组的客观缓解率更高。而安全性分析显示双靶组耐受性良好，未观察到心衰事件和左室射血功能降低事件，且没有新的不良反应。此研究为帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案在中国患者的使用提供了强有力的循证医学证据。

2018年ASCO大会报吿了卡培他滨+曲妥珠单抗+/-帕妥珠单抗二线治疗曲妥珠单抗治疗失败后的晚期乳腺癌的Ⅲ期PHEREXA临床研究。研究入组452名一线曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗后进展的患者，随机接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨（P+H+X）或者曲妥珠单抗+卡培他滨（H+X）治疗。结果显示P+H+X组PFS并不优于H+X组（9.0 vs 11.8个月），OS有延长的趋势，但没有统计学差异（28.1 vs 37.2个月）。这些数据表明，曲妥珠单抗治疗后患者进行双靶治疗获益小于CLEOPATRA所展现的结果，其原因主要与CLEOPATRA研究入组人群的特征有关，11%的患者既往在辅助治疗阶段使用过曲妥珠单抗治疗，50%的HER2+乳腺癌患者是首诊转移性患者，因此，我们期待更多的数据和来自真实世界的研究来探索标准的双靶向治疗HER2+转移性乳腺癌的精准模式：PERUSE（NCT01572038）以及SystHERs（NCT01615068），SAMANTHA（NCT02913456）和HER2-OBS等研究可能会更好地解答这个问题。

T-DM1是最先上市的ADC类药物，其中EMILIA研究（NCT00829166）是其关键性的III期临床研究，最终随访结果显示：即使存在交叉治疗，T-DM1仍延长既往接受过治疗的，HER2阳性的转移性乳腺癌患者的生存期：mPFS（9.6月vs 6.4月，HR=0.65， P<0.001）和mOS（30.9月vs 25.1月，HR=0.68， P<0.001）均显著延长，且总体耐受性良好。基于EMILIA研究早期公布的结果，FDA于2013年2月批准T-DM1应用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗的HER2阳性转移性乳腺癌。ESO-ESMO晚期乳腺癌（ABC4）国际共识指南推荐T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的首选方案。CSCO指南2019版也将T-DM1列为Ⅱ级推荐（1A）。

TH3RESA研究（NCT01419197）是一项评估T-DM1应用于多线治疗后的Ⅲ期临床研究，共纳入602例既往接受≥2种抗HER2治疗后的HER2阳性晚期乳腺癌患者，其中四线及以上的患者约占60%，随机分配（如进展可交叉至T-DM1组），比较T-DM1与医生选择方案的疗效及安全性，最终结果显示：与医生选择方案组（80%为含曲妥珠单抗方案）相比，T-DM1治疗组的mPFS明显延长（6.2月vs 3.3月，HR=0.528， P<0.000 1），mOS显著延长（22.7月vs 15.8月，HR=0.680， P=0.000 7）。T-DM1组的ORR 31%，而医生选择方案组仅为9%（图4）。但在双靶向治疗成为HER2晚期乳腺癌患者的标准治疗的时代，EMILIA和TH3RESA研究并未入组既往一线接受双靶向（帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗）治疗的人群，在多项观察性研究中发现，T-DM1或许可成为有效的选择，期待更多的临床试验来探索这个问题。

DS-8201是一种新型抗体药物偶联物，由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。2018年ASCO转化治疗专场报道了一项关于DS-8201治疗HER2表达的实体瘤的Ⅰ期研究（NCT02564900）。结果显示，34例HER2低表达转移性乳腺癌患者总体缓解率（ORR）为50.0%，疾病控制率为85.3%；99例接受过T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，ORR为54.5%，疾病控制率为93.9%。该研究的亮点在于在HER2低表达的乳腺癌中，同样也观察到DS-8201a的抗肿瘤活性，这说明表面HER2不是瘤原性表面靶点。此次试验探索了DS-8201在HER2低表达乳腺癌中的潜力，为拓展抗HER2治疗人群提供了新证据。

吡咯替尼是首个由中国自主研发口服不可逆的泛ERBB酪氨酸激酶抑制剂。Ⅱ期临床研究入组了治疗既往用过/未用过曲妥珠单抗且既往≤2线化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，随机接受吡咯替尼+卡培他滨或者拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示，吡咯替尼组的中位无进展生存期PFS达18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月（ P<0.000 1）。安全性分析显示，吡咯替尼具良好的耐受性，总体不良事件（AE）与对照组相当（100%vs 98.4%）。2019年ASCO大会汇报了Ⅲ期PHENIX研究的结果，既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的晚期乳腺癌患者随机分配至吡咯替尼联合卡培他滨组或安慰剂联合卡培他滨组，吡咯替尼联合组PFS为11.1个月，安慰剂组为4.1个月。71例安慰剂组患者进展后接受吡咯替尼治疗，单药反应率为38.0%，中位PFS为5.5个月。最常见≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）是腹泻（30.8%vs12.8%）和手足综合征（15.7%vs 5.3%）。吡咯替尼是乳腺癌后线治疗的潜力首选用药，未来可期。

患者在接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，T-DM1等多线抗HER2治疗后，TKI类药物是否仍然有效，NALA研究给出了回答。研究对比了来那替尼联合卡培他滨与拉帕替尼联合卡培他滨在经历过2线以上HER2靶向药物治疗后的疗效。来那替尼组较拉帕替尼组的疾病进展或死亡风险降低了24%（HR=0.76；95%CI 0.63-0.93； P=0.006）；6个月和12个月的PFS率分别为47.2%vs 37.8%、28.8%vs 14.8%。6个月和12个月的OS率分别为90.2%vs87.5%、72.5%vs66.7%。至出现症状性CNS转移需要干预的时间，因来那替尼组治疗而延迟（累积发生率22.8%vs 29.2%； P=0.043）。来那替尼持久的抗肿瘤活性，改善了患者生存，且对于中枢神经系统转移也有一定疗效。

研究显示，HER2阳性肿瘤具有较高的突变负荷（相较于luminal型）及较高的PD-L1阳性表达率。临床前研究提示免疫治疗联合抗HER2治疗具有协同作用。越来越多的针对HER2阳性晚期乳腺癌的免疫治疗临床研究陆续展开。

PANACEA研究是评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床研究。入组患者有29%前期接受过帕妥珠单抗治疗；72%接受过T-DM1治疗；40%接受过拉帕替尼治疗；既往全部接受过蒽环类及紫杉类治疗。初步结果显示，PD-L1阳性组，RR 15%，DCR 25%；mPFS 2.7个月；mOS 16.1个月；1年OS率65%。另一项正在进行的Ⅲ期研究NRGBR004（NCT03199885）入组480例HER2阳性晚期乳腺癌患者，随机一线接受紫杉醇联合曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗±帕博利珠单抗，将评估双靶向治疗联合免疫治疗的有效性及安全性。

KATE2研究（NCT02924883）是一项Ⅱ期研究，评估了PD-L1抑制剂Atezolizumab联合T-DM1对比安慰剂联合T-DM1治疗既往经曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效及安全性。2018年SABCS会议上公布了随访8.5个月的初步结果，ITT人群试验组与对照组PFS对比：HR=0.82（95%CI 0.55～1.23）； P=0.333 2。由于样本量的限制，初步研究提示在PD-L1+（PD-L1≥1%）人群中，Atezolizumab联合T-DM1组显示出一定的PFS获益的趋势。另外几项Atezolizumab联合曲帕双靶治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅱ/Ⅲ期临床研究（NCT03125928，NCT03417544，NCT03199885）正在进行，期待其研究结果的公布。

双特异性抗体（BsAb）是指含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，可以同时与靶细胞和功能细胞进行相互作用，进而增强对肿瘤细胞的杀伤功能。目前越来越多的抗HER2 BsAb正在研发中。

MCLA-128同时靶向HER2和HER3，导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒性增强。一项Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT02912949）得到了CBR 70%的结果，安全性可控。基于该研究的积极结果，MCLA-128开始临床研究评估在HER2阳性晚期乳腺癌≥3线后的疗效（NCT03321981）。

ZW25靶向HER2受体胞外功能域的两个不同表位。Ⅰ期研究（NCT02892123）研究DCR 64%，AE均是1/2级。另一项相关队列研究已开展。

GBR1302同时靶向HER2和CD3，通过其CD3结合臂将细胞毒性T细胞定向到表达HER2的癌细胞上，以期诱导其死亡。临床前研究显示出其在HER2高表达模型中的潜在抑瘤效果。针对HER2阳性进展期实体瘤的Ⅰ期研究（NCT02829372）正在进行。

T-DM1的成功获批促使了一系列ADC新的药物进入临床研究阶段。2种新的ADC药物基于Ⅰ/Ⅱ期研究的优良结果，已开展Ⅲ期研究。

SYD-0985，曲妥珠单抗偶联Duocarmycin，Ⅰ期研究（NCT02277717）评估了其在进展期乳腺癌和胃癌的疗效。在可评估的38例乳腺癌受试者中，HER2阳性患者（ICH 3+或ICH 2+且ISH阳性）获得8例PR，另外有4例HER2低表达（ICH1+）患者获得PR。Ⅲ期研究TULIP（NCT03262935）正在进行。

DS-8201a，抗HER2抗体偶联Exatecan衍生物，Ⅰ期研究结果，针对HER2阳性及HER2弱表达的进展期乳腺癌，ORR 61.4%（HER2阳性患者），31.6%（HER2低表达患者）。3/4级AE罕见。Ⅲ期研究DESTINY-Breast03正在进行。

对于曲妥珠单抗（帕妥珠单抗）具有的ADCC效应，会受FcyR异质性的影响而表现出不同程度的免疫介导的细胞毒作用。新一代的抗HER2抗体正在研发当中，Margetuximab是其中的代表，是Fc片段优化的单克隆抗体，提高诱导ADCC的能力。一项针对66例HER2阳性恶性肿瘤患者的Ⅰ期试验，27例均接受1种以上抗HER2治疗的BC患者使用Margetuximab均出现积极的有效迹象，11例患者出现肿瘤减少，4例患者（17%）出现明确缓解，中位PFS为18.1周（95%CI：12.14，31.14），不良事件总数非常低，几乎没有3/4级事件。基于此项研究的结果，开展了III期SOPHIA研究（NCT0249271），头对头对比了Margetuximab联合化疗与曲妥珠单抗联合化疗在治疗2线以上HER2阳性晚期乳腺癌的疗效及安全性，2019年ASCO会议上公布的结果显示：对于ITT人群，与曲妥珠单抗相比，margetuximab可延长PFS（HR=0.76， P=0.033），探索性研究结果显示携带CD16A 158F等位基因的亚组患者，可以从margetuximab治疗中获益更多（HR=0.68， P=0.005）。

PanHER TKIs是可口服的小分子化合物，可穿过细胞膜结合到胞质中酪氨酸激酶上的ATP结合部位，直接抑制磷酸化和下游级联反应。拉帕替尼是第一个获批临床的小分子TKI。第二代TKI代表为来那替尼及阿法替尼。目前许多新的PanHER TKIs正在开发中，如Poziotinib，Pyrotinib以及Tucatinib。Pyrotinib的Ⅱ期研究（N=128），联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨用于治疗二线或一线的HER2阳性晚期乳腺癌患者。结果显示，Pyrotinib联合组对比拉帕替尼联合组ORR 78.5%vs 57.1%，mPFS 18.1月vs 7月。Ⅲ期研究（NCT03080805），目前研究正在招募中，预计2019年12月完成。Tucatinib，其对HER2具有高特异选择性，显示出高效低毒的特点。早期研究数据显示其具有可接受的毒性，并且在脑转移和未发生脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌中均显示出初步抗肿瘤活性。同时，其相应的Ⅱ期研究HER2CLIMB正在进行。

研究证实，任一相关信号转导通路的异常，均可引起抗HER2治疗的耐药，其中研究的较为深入的是PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常活化，其主要机制包括抑癌基因PTEN功能缺失及PI3KCA基因的活化性突变。目前，已有处于不同研究阶段的针对该信号通路的阻断剂同抗HER2治疗联合的多种不同组合的策略，有望成为HER2阳性乳腺癌治疗的新方法。

依维莫司是mTOR抑制剂，BOLERO-3研究结果显示依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨疗效优于安慰剂，PFS显著延长，7.00月vs 5.78月，HR=0.78， P=0.006 7，95%CI（0.65～0.95）。

Taselisib是一种PI3K抑制剂，它通过阻断帮助癌细胞生长的PI3K蛋白质来发挥作用，实验室研究已经表明该药有助于减缓癌细胞的生长，一项正在进行的开放性Ⅰb期研究（NCT02390427）评估Taselisib联合不同抗HER2治疗晚期乳腺癌患者的耐受剂量和疗效。

Alpelisib同样是PI3K抑制剂，一项Ⅰ期研究，联合T-DM1治疗经过曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，17例受试者数据分析，mPFS 8.1个月。相关Ⅱ期研究计划开展。

CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，形成的CDK4/6-cyclin复合物可磷酸化视网膜母细胞瘤基因（Rb）及其他Rb家族成员，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞进入S期。体外研究表明细胞周期蛋白D1/CDK4可能是逆转抗HER2治疗的关键的作用通路，CDK4/6抑制剂无论是单药还是联合曲妥珠单抗均显示出一定抗肿瘤活性。CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗的临床研究也已陆续开展。PATRICIA研究（NCT02448420），是一项正在进行的随机、开放Ⅱ期研究，旨在评估帕博西尼+曲妥珠单抗vs帕博西尼+曲妥珠单抗+来曲唑治疗转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌的疗效和安全性。同时正在进行的PATINA研究（NCT02947685），是一项正在进行的随机、开放Ⅲ期研究，旨在评估帕博西尼+抗HER2药物（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗）+内分泌治疗vs抗HER2药物+内分泌治疗，治疗HR阳性、HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。

迄今为止，对HER2阳性乳腺癌治疗的探索已取得了巨大的进步，目前以曲妥珠单抗/帕妥珠单抗为基础的双靶治疗时代下，仍有些问题尚待解决，除了HER2是否还有可靠有效的预后预测生物标记物，如何克服耐药性仍是研究的重点。随着新型药物及不同联合策略的探索，期待更多的抗HER2联合治疗（联合免疫治疗、PI3K/Akt/mTOR抑制剂及CDK4/6通路抑制剂）等研究的结果，为抗HER2治疗的持续优化提供强有力的循证医学证据，有望改善HER2阳性乳腺癌患者的生存获益及生活质量。