激素受体阳性（HR+）乳腺癌约占全部乳腺癌的65%～70%，内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌患者的优选治疗方案。长期以来，内分泌耐药是临床上面临的重大挑战。在雌激素受体（ER）通路的主线上，寻求新的靶向治疗药物，是目前逆转内分泌耐药的重要策略。近年来涌现的众多的新型靶向药物，如CDK4/6抑制剂、PI3K/Akt/mTOR抑制剂等，或许其中蕴藏了突破内分泌耐药机制的关键。本文回顾了内分泌耐药机制及逆转耐药的靶向药物研究进展，以期为HR+晚期乳腺癌内分泌治疗提供新策略。

ER是乳腺癌内分泌治疗的重要靶点，其核受体介导的基因组信号通路及膜受体介导的非基因组信号通路以及二者间存在的相互作用是乳腺癌发生发展最为重要的分子机制。内分泌治疗即是基于ER信号通路，通过阻断雌激素作用或降低ER表达从而抑制乳腺癌细胞分裂增殖以达到抗肿瘤作用。耐药是目前乳腺癌内分泌治疗所面临的最大难题。乳腺癌国际指南共识将内分泌治疗耐药分为原发耐药和继发耐药：原发耐药是指术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌（MBC）一线内分泌治疗6个月内出现疾病进展，主要与ER表达缺失、突变及基因多态性有关；继发耐药则是指术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或辅助内分泌治疗结束后12月内出现复发转移，或MBC一线内分泌治疗≥6个月出现疾病进展，其机制与相关信号通路的异常激活有关，主要包括跨膜酪氨酸激酶受体通路如表皮生长因子受体（EGFR）、胰岛素样生长因子受体（IGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR），细胞内第二信使通路如PI3K/Akt/mTOR信号通路，细胞周期蛋白激酶通路如cyclinD1-CDK4/6信号通路以及有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等。

临床上，以他莫昔芬（TAM）为代表的ER抑制剂和以来曲唑、阿那曲唑、依西美坦为代表的芳香化酶抑制剂（AI）是内分泌治疗经典的两类药物。研究发现，TAM的原发耐药机制主要有ERα基因的突变，TAM在细胞色素P50变异体2D6作用下的代谢、共调解因子表达的改变等；继发耐药的机制主要有生长因子信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路、HER2信号通路以及MAPK信号通路的激活等。对于AI耐药机制的研究主要包括：ER通路的失调（如ER表达丢失、ESRI突变或扩增），细胞衰老和凋亡（如TP53突变），生长因子通路失调（如HER2突变或者扩增），PI3K通路和MAPK通路中第二信使突变，细胞周期调节机制异常，肿瘤微环境的改变以及上皮-间充质转变等。此外，通过对HR+MBC乳腺癌大样本高通量测序分析发现了潜在驱动基因如PIK3CA突变、CCND1扩增、PETN缺失等，与内分泌治疗耐药也密切相关。近年来，基于这些信号转导通路及驱动基因的相关临床研究越来越多，为内分泌耐药患者提供了更多的靶向治疗的可能。

氟维司群不同于TAM和AI，是一种选择性雌激素受体下调剂（SERD），通过阻断并降解ER，减少ER的表达水平达到抗肿瘤作用。新近研究表明，ESR1突变可能是导致内分泌治疗继发耐药的重要机制。ESR1突变在未接受过治疗的原发乳腺癌患者中十分罕见，但在晚期乳腺癌患者尤其是接受过AI治疗的患者中突变比例明显升高。ESR1的常见突变位点Asp538Gly和Tyr537Ser，其编码的ERα可以在没有激素存在的情况下激活，因此阻断雌激素的AI治疗可能无效，而直接靶向于ER的药物如氟维司群可能仍然有效。对SoFEA研究中患者基线血浆游离DNA（cfDNA）的ESR1突变分析结果显示，ESR1突变患者仍可从含氟维司群的治疗方案中获益，接受氟维司群和依西美坦治疗的ESR1突变患者，其中位无进展生存期（PFS）分别为5.7个月和2.9个月（ P=0.02），意味着对于AI治疗失败的患者，氟维司群是一种更好的选择。

在Ⅲ期FALCON研究中，与阿那曲唑治疗组相比，氟维司群能显著改善绝经后乳腺癌患者的PFS（16.6月vs 13.8月，HR=0.797），尤其是对于未经内分泌治疗及无内脏转移的患者，氟维司群的疗效明显优于AI。氟维司群已然成为目前最强的单药内分泌治疗药物，并作为晚期乳腺癌一线内分泌治疗的标准。

mTOR抑制剂依维莫司是最早开展研究的乳腺癌靶向治疗药物。早在BOLERO-2研究中已证实，对既往内分泌治疗耐药的患者，依维莫司联合依西美坦可以延长PFS达2倍以上（7.8月vs 3.2月）。随后的PrECOG 0102研究结果显示，依维莫司联合氟维司群与单药氟维司群相比能显著改善绝经后AI耐药的MBC患者的PFS（10.4月vs 5.1月，HR=0.60），为mTOR抑制剂治疗AI耐药的晚期乳腺癌提供了更多证据。BOLEOR-4研究中，202例接受一线依维莫司+来曲唑治疗的患者中位PFS为22.0个月，再次证实依维莫司联合来曲唑在一线治疗中有良好的疗效，但因为此研究是Ⅱ期的临床研究，我们需要更多的大型临床研究来证实这一结果。值得关注的是，2019年ASCO最新公布的SAFIRTOR研究开发了一个新的生物标志物p4EBP1基因，在这项研究中p4EBP1高表达的患者接受依维莫司联合依西美坦治疗可以获得更长的PFS（9.3月vs 5.8月， P=0.022 1）。由此可见，积极寻找mTOR抑制剂有效的生物标志物，对后续探索逆转内分泌耐药的机制是一个很好的开端。

CDK4/6抑制剂是一种新型靶向药物，通过将细胞周期阻滞在G1期（DNA合成前期）而抑制肿瘤生长。CDK4/6抑制剂的成功研发具有里程碑式的意义，自2015年以来，三种CDK4/6选择性抑制剂（Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）凭借在PALOMA、MONALEESA及MONARCH等系列研究中的出色表现而备受瞩目，改变了HR+晚期乳腺癌的治疗格局。其中Palbociclib已于2018年7月在中国批准上市，目前越来越多地应用于国内HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）的治疗中，给患者带来了更多的生存获益。

Palbociclib是最早公布临床研究的CDK4/6抑制剂。Ⅱ期PALOMA-1研究及其后的Ⅲ期PALOMA-2研究，得出了类似的结果。在PALOMA-2研究中，对于绝经后既往接受过内分泌治疗但未耐药患者，Palbociclib+来曲唑治疗组的中位无进展生存期（PFS）显著优于安慰剂+来曲唑组（24.8月vs 14.5月），并以此确立了Palbociclib联合AI在HR+乳腺癌晚期一线治疗的地位。随后，MONALEESA-2与MONARCH-3研究中，Ribociclib和Abemaciclib联合AI对比单药AI的效果，同样取得了与PALOMA-2研究类似的结果。

如果说CDK4/6抑制剂在绝经后患者中取得的成就是辉煌的开始，那么它一路高歌稳步推进到晚期绝经前患者中。中国等东亚地区的乳腺癌病人中，绝经前的患者占到了一大部分，因发病人群差异，对于绝经前人群在既往研究中数据并不多。MONALEESA-7研究首次将CDK4/6抑制剂应用于绝经前或围绝经期的HR+/HER2-晚期乳腺癌，结果显示，Ribociclib联合内分泌治疗组的中位PFS达到23.8个月，远高于安慰剂组的13.0个月，提示Ribociclib可降低接近一半的疾病进展风险。该研究证实，与绝经后HR+晚期乳腺癌一致，对于绝经前或围绝经期患者，在卵巢功能抑制之后，一线选择Ribociclib联合AI或TAM治疗同样可以得到很好疗效。2019年ASCO大会上进一步报告了总生存（OS）的结果，相较于对照组，Ribociclib联合AI组显著延长OS（未达到vs 40.9月，HR=0.712， P=0.009 73）。

同样值得关注的是2019年ASCO大会上报道的Young-PEARL（KCSG-BR 15-10）研究，对于曾接受过他莫昔芬或一线化疗的绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，Palbociclib联合依西美坦及OFS治疗，其PFS较卡培他滨化疗组延长了5.7个月（20.1月vs 14.4月，HR=0.659， P=0.046 9）。该研究是第一个对比化疗和CDK4/6抑制剂联合GnRHa和AI治疗的研究，结果可以为绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗提供指导，但需要大规模、前瞻性、随机对照临床试验提供更多的依据。同时我们需要考虑原发性耐药和继发性耐药，肿瘤负荷等患者特征，选择个体化的治疗方案。

PALOMA-3前期结果显示：氟维司群+Palbociclib治疗组较对照组中位PFS显著改善（11.2月vs 4.6月，HR=0.497， P<0.000 001）。2018年ESMO会议报告了该研究OS的结果：在ITT人群中，治疗组中位OS为34.9个月（95%CI 28.8～40.0），对照组为28.0个月（95%CI 23.6～34.6），延长了6.9个月。在绝经前/围绝经期亚组分析中，PALOMA-3及MONARCH-2亚组数据均提示，氟维司群联合CDK4/6抑制剂较氟维司群单药同样有显著的PFS获益。由此可见，对于绝经前人群，CDK4/6抑制剂+氟维司群+OFS也是可选方案之一。

2018年ASCO大会的另一项重磅研究MONALEESA-3，纳入了726名绝经后HR+/HER2-晚期乳癌患者，结果提示，Ribociclib显著延长患者PFS（20.5月vs 12.8月，HR=0.593， P<0.001）。此项研究亮点在于首次证实，CDK4/6抑制剂联合氟维司群对初诊晚期MBC或完成辅助/新辅助内分泌治疗12个月后复发患者有效。这也提示氟维司群+Ribociclib可成为绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者的一线/二线治疗的新选择。

尽管CDK4/6抑制剂在目前各项研究中表现不俗，随着越来越多的患者应用CDK4/6抑制剂，对于CDK4/6抑制剂生物标志物探讨及耐药后的治疗选择问题便成了临床工作者关注的焦点。2019年ASCO大会公布了两项相关研究结果，对CDK4/6抑制剂治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌的实践和研究有较好借鉴意义。第一项研究（摘要号：1057）回顾性分析了58例经过Palbociclib治疗产生耐药后尝试再用Abemaciclib治疗的患者，中位PFS为5.4个月（95%CI 3.5-8.0），其中20例病人在Palbociclib进展后直接续用Abemaciclib，中位PFS明显高于另外38例进展后使用了非CDK4/6抑制剂治疗后再续用Abemaciclib患者（8.1月vs 3.9月），同时该研究中对cfDNA初步分析发现Abemaciclib治疗中早期进展的部分患者出现RB1和FGFR1的改变，可能为未来寻找潜在的生物标志物预测疗效提供方向。第二项研究（摘要号：1053）中显示，一部分患者在首次CDK4/6抑制剂治疗进展后，换用另一种CDK4/6抑制剂出现了肿瘤回缩和临床获益，另一部分患者则持续进展，这提示不同CDK4/6抑制剂之间可能存在交叉耐药，但引起其耐药的机制亦不全然相同的。由于两项研究纳入病例数相对较少，我们仍然需要更多临床数据的积累及前瞻性的研究去证实CDK4/6抑制剂耐药后的能否继续使用问题，对这类患者最佳的药物组合及全程管理未来有待更多的探索。

PI3K基因突变与肿瘤增殖和转移密切相关，约40%的HR+/HER2-乳腺癌患者会发生PIK3CA突变。临床前研究表明抑制PI3K信号通路会导致ER信号通路的适应性激活，从而逆转内分泌耐药。

目前在研的PI3K抑制剂主要包括泛PI3K抑制剂（Pictilisib和Buparlisib）及选择性PI3Kα抑制剂（Alpelisib和Taselisib）。Ⅲ期BELLE-2研究发现Buparlisib能显著改善氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，尤其是循环肿瘤DNA（ctDNA）检测存在PIK3CA突变的亚组人群更能从Buparlisib的联合治疗中获益（PFS 7.0月vs 3.2月），但遗憾的是，2018年11月发表在《欧洲癌症杂志》上的OS结果缺乏统计学意义，加上3/4级不良事件发生率较高，Buparlisib的使用在临床实践中仍需谨慎。

Alpelisib和Taselisib作为α特异性PI3K抑制剂，相比于Buparlisib抑制作用更强，不良反应发生率更低。2018年ASCO大会公布的SANDPIPER研究结果显示与安慰剂+氟维司群组患者相比，接受Taselisib+氟维司群治疗的PIK3CA突变的患者中位PFS延长2个月，肿瘤进展比例下降30%，而在无PIK3CA突变的患者中，两组PFS和客观缓解率（ORR）无明显差异，证实了PIK3CA突变患者可以从Taselsib治疗中获益。2019年5月《新英格兰医学杂志》发表了关于Alpelisib的Ⅲ期临床研究SOLAR-1结果，结果显示，在PIK3CA突变患者中，Alpelisib能显著提高PFS（11.0月vs 5.7月）。基于该项研究的结果，Alpelisib成为了最先被FDA批准用于HR+晚期乳腺癌的内分泌耐药人群的PI3K抑制剂，同时也伴随了基因检测诊断试剂盒的批准。新鲜出炉的NCCN指南（2019.V2）已新增对HR+/HER2-乳腺癌患者推荐进行肿瘤及液体活检以测定PIK3CA突变，对PIK3CA突变HER2阴性绝经后患者推荐氟维司群+Alpelisib（1类证据）。由此提示在靶向治疗时代，通过基因检测明确耐药原因和类型，从而指导临床用药，实现个体化的精准治疗是未来发展的趋势。

与此同时，2019年ASCO大会公布的BYLieve研究是目前PI3K抑制剂的最新亮点，入组对象为携带PIK3CA突变的HR+/HER2-MBC患者，对CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗时或治疗完成后发生疾病进展的患者予以Alpelisib联合氟维司群或来曲唑治疗，其随访≥6个月的报道结果提示两组患者均显示了良好的治疗反应（PFS 5.5月vs 5.3月）和安全性，力证Alpelisib在CDK4/6抑制剂后线治疗上的巨大潜力。PI3K抑制剂有望成为CDK4/6抑制剂治疗发生进展后逆转耐药的策略之一。

AKT抑制剂作用于PI3K/AKT/PTEN通路，该通路活化后影响下游多种效应分子，从而导致HR+乳腺癌内分泌治疗耐药。体外研究证实，抑制该通路并联合内分泌治疗具有协同作用，能促进细胞凋亡、阻滞肿瘤生长，并在一定程度上克服耐药。

2019年ASCO大会公布的FAKTION研究纳入了140例既往AI治疗失败的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，随机接受AKT抑制剂capivasertib+氟维司群组或安慰剂+氟维司群治疗，结果显示，capivasertib联合氟维司群较单用氟维司群组，PFS显著延长（10.3月vs 4.8月，HR=0.57），次要终点OS也出现了改善趋势（26.0月vs 20.0月），作为首个用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的AKT抑制剂，capivasertib在FAKTION研究中获得阳性结果，证实了抑制PI3K/AKT通路联合内分泌治疗的高效性，为进一步开展Ⅲ期临床研究奠定了基础，也为AI治疗失败的HR+晚期乳腺癌提供了更多的循证医学依据。

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）对调控基因表达和修饰染色体的结构有重要作用，该基因的异常表达可导致可逆的、基于表观遗传学的药物耐受。选择性HDAC抑制剂西达本胺是中国自主研发的、具备知识产权的1.1类新药。既往研究证实，西达本胺除了具有诱导凋亡、增加抗肿瘤细胞免疫活性、诱导肿瘤微环境改变等一般性抗肿瘤特性外，还对乳腺癌细胞的激素受体通路、芳香化酶活性、NF-κB通路具有显著抑制作用。

江泽飞教授联合全国22家乳腺肿瘤中心进行了“西达本胺联合依西美坦治疗HR+晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验（ACE研究）”，该研究结果已于2019年4月发表在《柳叶刀·肿瘤》杂志上，研究共纳入了既往接受过他莫昔芬和（或）非甾体类AI治疗失败的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者365例，结果显示，西达本胺联合依西美坦治疗组中位PFS为7.4个月（95%CI 5.5～9.2），对照组为3.8个月（95%CI 3.7～5.5），ORR分别为18.4%和9.1%，CBR分别为46.7%和35.5%，OS结果尚未成熟。在安全性方面，治疗组虽然不良事件发生率稍高，但大多可通过支持性治疗加以控制。该研究结果是内分泌耐药乳腺癌表观遗传调控治疗方面的重大进展，首次在Ⅲ期临床试验中证实口服HDAC抑制剂联同AI可以显著改善既往接受过内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌患者的PFS。西达本胺已于2014年获批用于外周T细胞淋巴瘤治疗，基于ACE研究结果，我们期待其能够拓宽适应证，让更多的HR+晚期乳腺癌患者从中获益。

成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一类具有自身磷酸化活性的受体酪氨酸激酶，在细胞增殖、分化及新生血管形成等过程中发挥重要作用。FGFR扩增常发生在Luminal型乳腺癌中，与高Ki-67指数、复发转移以及预后差相关。研究发现，FGFR1扩增会增强PI3K、MAPK信号通路的活化，导致HR+乳腺癌产生内分泌耐药。Dovitinib（TKI258），FGFR的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以抑制FGFR1-3扩增的乳腺癌细胞系增殖，但对FGFR正常的细胞系无作用。在一项纳入81例患者的Ⅱ期临床研究中，5例存在FGFR扩增的患者临床获益时间超过6个月。2017年《乳腺癌研究》发表的另一项对比Dovitinib联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群的Ⅱ期临床研究显示，FGFR扩增的患者Dovitinib联合氟维司群治疗组较安慰剂组PFS有明显改善趋势（10.5月vs 5.5月），但其结果未达到统计学意义，Dovitinib在HR+晚期乳腺癌中的作用仍需更多临床数据进一步验证。Lucitanib（E-3810）是另一个高选择性的FGFR酪氨酸激酶抑制剂，在一项Ⅰ/Ⅱa期研究中，Lucitanib用于FGFR扩增的MBC患者疾病控制率高达100%（50%达到PR，50%为SD），中位PFS接近10个月，其疗效令人满意。FGFR抑制剂的临床应用前景有待更多研究Ⅱ/Ⅲ期临床研究去探讨。

既往研究发现在他莫昔芬耐药的乳腺癌中可观察到胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）升高，提示IGFR信号通路的激活可能与内分泌治疗耐药相关，但因为IGF1R与胰岛素受体的功能重叠，通过抑制IGF1R从而逆转内分泌耐药并非一件容易的事。一项随机Ⅱ期研究对比了氟维司群或依西美坦联合或未联合IGFR抑制剂Ganitumab作为二线内分泌治疗在HR+MBC患者中的疗效，结果显示两组差异无统计学意义，联合Ganitumab组的PFS甚至差于内分泌单药治疗组（3.9月vs 5.7月）。尽管目前临床研究数据不支持IGFR抑制剂可实现临床获益，但一些靶向IGFR或结合其他内分泌治疗方案的II/Ⅲ期临床研究仍在进行中，我们期待更多新的研究结果能有助于内分泌耐药患者的临床治疗。

贝伐珠单抗是一种重组的人类单克隆抗体，通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）与血管内皮生长因子受体结合，阻止内皮细胞增殖和新生血管形成。CALGB40503研究比较了来曲唑联合贝伐珠单抗和来曲唑单药一线治疗晚期HR+乳腺癌的疗效，结果显示，联合治疗组较单药治疗组PFS明显延长（20.2月vs 15.6月，HR=0.75）。另一项Ⅲ期研究LEA，在来曲唑或氟维司群治疗基础上加用贝伐珠单抗，两组中位PFS分别为19.3个月和14.4个月，CBR分别为77%和67%。两项研究结果显示靶向联合治疗的PFS优于单一内分泌治疗，但仅在CALGB40503研究中PFS有统计学意义，但其OS无显著性差异，且两项研究中联合贝伐珠单抗治疗组的3/4级不良反应均明显高于单药组。

AI和氟维司群是绝经后HR+MBC的标准治疗，但耐药后获益有限。基于ER信号通路其关键信号分子靶向治疗是逆转内分泌耐药治疗的重要策略和有效途径。靶向细胞周期调控（CDK4/6抑制剂）可提高内分泌治疗疗效，延缓内分泌耐药，内分泌治疗联合mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂或者西达苯胺，在内分泌治疗耐药后也可作为后续治疗的选择。HR+晚期乳腺癌已然进入了内分泌治疗加法时代，但并不是所有患者都适合采用靶向联合内分泌治疗，何时联合，如何联合，优化HR+晚期乳腺癌治疗格局，寻找预测疗效的分子标记物，并结合患者的自身情况实现个体化精准治疗是未来探索的方向。