怀孕是一件美好的事情。但是有一部分患者，却在怀孕后反复流产。有的在怀孕1～2个月，有的在怀孕4～6个月，胎儿就会发生不幸。反复流产不但给女性的身体健康带来威胁，也给她们的心理造成了巨大的创伤。无数的家庭都在苦苦追问“为什么”？

“为什么会流产？”

“为什么会反复流产？”

“到底是谁出了问题？”

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一配偶连续发生的2次或2次以上的自然流产。有学者提出：复发性流产还可以按照有无生过活胎分为原发性和继发性复发性流产。原发性是指没有生过活胎，继发性复发性流产是指至少生育过1次活胎。通常，原发性复发性流产患者进行排查的时候，发现异常的概率会更高。

以往规定只有≥3次的连续自然流产才能称为复发性流产，或者叫习惯性流产。后来，在不断地临床实践中发现，2次连续自然流产已有必要进行检查和干预，因此2008年美国生殖医学会将复发性流产定义中流产次数从“≥3次”改为“≥2次”。当出现连续2次自然流产时，已经需警惕再次流产，当流产次数≥3次时，医生会建议患者进行全面的病因排查。

这里的流产是必须有超声或组织学证实的宫内临床妊娠，也就是说B超能看到子宫里面的孕囊了，或者流产排出来的东西里，确认有“绒毛”的，仅仅HCG升高的生化妊娠和输卵管妊娠流产不包括在内。但是，如果患者反复生化妊娠，尤其是采取试管婴儿治疗反复生化妊娠者，也需要进行一些复发性流产相关项目的检查。

根据目前的科学研究，反复流产与以下八大因素有关。部分患者排除以下因素后，仍有反复流产，原因需进一步研究。

导致流产的最常见原因是遗传因素，包括父母本身就存在不正常的染色体或者基因，以及精子和卵子在结合的过程中、胚胎在发育的过程中出现的错误。

在反复流产的患者中，3%～5%存在自身或配偶染色体异常。常见的染色体异常为染色体易位，包括相互易位和罗伯逊易位，其次为性染色体嵌合、染色体倒位等。

约70%自然流产的胚胎，检测染色体都能发现异常，这是自然界的偶发事件，是自然规律。但复发性流产并不是偶发事件，在RSA患者中，胚胎染色体异常的概率只占25%～32%，只能解释小部分RSA的病因。

人类的染色体一共46条，一半来自母亲，一半来自父亲，都是成双的23对，因此被叫做整倍体。如果谁的染色体多出了一半，或者少了一半，那就是非整倍体。染色体决定了一个胚胎未来能否正常的发育，有无正常的生理功能。显然，只有整倍体才能长大成人，非整倍体是“废品”，要被自然淘汰。然而随着年龄增加，女性卵母细胞非整倍体发生率增加，引起自然流产的概率也增加。当一位女性血清促性腺激素开始升高的时候，提示她的卵巢功能开始下降，自然流产的概率逐渐增加。

既然染色体有一半来自于父亲，那么男性也要为非整倍体负责。同样，男性精子非整倍体的发生率也随年龄的增加而增高。但与每个月仅发育1个的卵子相比，一次射精的精子数量极为庞大，而受精本身就对精子进行了一次“优胜劣汰”，因此与卵母细胞非整倍体相比，精子染色体异常引起流产的临床意义较小。

部分检测染色体的报告单上写着“Y染色体微缺失”，这与复发性流产有关吗？有无Y染色体决定了一个人的性别。Y染色体与精子的产生有重大关系。在Y染色体上有一小段，叫做无精子症因子（azoospermia factor，AZF），位于Y染色体的q11.23位点。尽管AZF与男性的精子质量关系密切，但目前的科学研究暂时未发现AZF缺失与复发性流产相关。

染色体的多态性对于人类功能与表型的意义还不明确。

随着科技的发展，出现了很多新的遗传检测技术，比如微阵列比较基因组杂交技术（array-CGH）、高通量芯片技术、新一代高通量测序等，这些技术能够测出很多基因上的小突变。迄今为止，由于这些技术出现的时间还比较短，对于复发性流产这种疾病的全基因组检测累积的数据还不够。随着人类基因组计划的全面开展和深入研究，相信很快就能获得有用的数据。

子宫是胎儿生长发育的地方，是孩子在出生前唯一的依靠。正常的子宫是一个上宽下窄的梨形。子宫会随着胎儿的长大逐渐变大，适应胎儿对空间和营养的需求。为了生育一个足月的新生儿，女性的子宫容积能从最初的5ml扩张到5000ml。因此，如果有任何病变导致子宫不能提供良好的环境供胚胎种植，不能适应胎儿的发育而扩张，就很容易导致流产。子宫发育及解剖学异常主要包括先天性子宫畸形、子宫平滑肌瘤、子宫腔粘连和宫颈功能不全。

先天性子宫畸形导致自然流产的机制可能与宫腔容积缩小、血液供应不足有关。

先天性子宫畸形主要包括双角子宫、纵隔子宫、单角子宫、双子宫，与自然流产的发生密切相关。据报道，复发性流产患者中先天性子宫畸形（不包括弓形子宫）占4.6%～16.7%，显著高于成功分娩足月胎儿的女性。

双角子宫或者纵隔子宫的患者，子宫腔里会突出或者往里凹进去一大块，明显减少了子宫腔的容积。在临床上，将这一段叫做损失长度。当B超下见到宫腔损失长度/宫腔长度（D/C）>25%时，就提示双角子宫或纵隔子宫。研究显示，再次妊娠流产组的D/C值（0.8332）显著高于活产组（0.4776），高D/C值是流产及早产的独立危险因子。

子宫平滑肌瘤引起RSA可能与肌瘤导致宫腔占位和局部血液供应不足有关。但不是所有的子宫平滑肌瘤都一定会导致流产，这跟肌瘤生长的位置有关系。统计数据显示：黏膜下肌瘤对胚胎种植和妊娠率有不利影响，但浆膜下肌瘤和直径≤5cm的肌壁间肌瘤对妊娠预后无不利影响。也就是说，肌瘤越靠近子宫内膜，发生流产的可能性就越大。

部分患者由于曾经得过严重的子宫内膜炎、子宫内膜结核或者曾经做过刮宫手术损伤了内膜，则很容易发生子宫腔粘连、子宫内膜纤维化。子宫腔粘连就好比子宫里面被强力胶水粘在了一起，这样的子宫，胚胎很难种植，就算种进去了，子宫不能随着胎儿的长大而扩张，就会导致反复流产。

孩子要顺利分娩，要经过一道“产门”。这道门就是宫颈。正常情况下，一个健康成年女性的宫颈约为3cm。宫颈具有隔离子宫腔和外界、支撑和保护胎儿的功能。有一部分人由于先天发育不足，或者宫颈部位遭受了创伤，宫颈的功能被削弱甚至丧失。随着胎儿长大，宫颈逐渐无法支撑。患者往往在妊娠还未足月，宫颈就自发打开，发生流产。宫颈功能不全是孕中期自然流产和早产的主要原因，如不纠正会反复发生。

人类子宫内膜及蜕膜存在大量免疫活性细胞，主要包括：T淋巴细胞、自然杀伤细胞（nature killer cell，NK cell）和巨噬细胞。这些细胞随月经周期及妊娠发生变化，可能与妊娠免疫耐受和病理妊娠机制相关。

Th1/Th2型因子平衡：根据分泌的细胞因子和功能不同，辅助性T细胞（helper T cell），分为Th1细胞和Th2细胞。Th1细胞主要分泌白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ-干扰素（interferon-gamma，IFN-γ）等Th1型因子，对胚胎着床、滋养细胞形成、胚胎的生长发育有害；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等Th2型因子，对胚胎的形成及发育有利。

也就是说，在怀孕期间，主要是两大阵营的T淋巴细胞因子在“拉锯”。正常妊娠时，Th1/Th2平衡向以Th2型因子为主的模式变化；当此平衡偏向Th1时，则影响胚胎的生长发育，严重时流产。

CD4 ⁺CD25 ⁺T细胞：调节性T细胞是在胸腺中分化形成的一个独立的细胞亚群。在人类调节性T细胞有异质性，只有CD4 ⁺CD25 ⁺T细胞起免疫调节作用。

胎儿有一半的染色体和母亲不一样，对于妈妈来说，子宫里的胎儿就是一个同种异体移植物，跟器官移植是一样的。器官移植的患者，都要长期服用免疫抑制剂，使身体不要排斥新的器官。那么母体为什么不排斥胎儿呢？

调节性T细胞就是其中的奥妙之一。精液和胎儿抗原都能刺激母体血液调节性T细胞数量增加。调节性T细胞在母体和胎儿细胞的交汇处（称为“母胎交界处”）聚集起来，抑制母体对胚胎的免疫攻击，使妊娠得以维持。所以如果调节性T细胞的数量减少或者功能下降，母体就会排斥胎儿，导致流产。

Th17细胞：即分泌IL-17的Th细胞，大多是CD4 ⁺T细胞。正常妊娠时，Th17细胞水平在外周血中与非妊娠期相当，但在蜕膜组织中却显著增加。这提示IL-17在妊娠的建立和维持中起重要作用。与正常妊娠女性相比，难免流产的患者蜕膜组织中IL-17细胞数量显著增加，但是在稽留流产患者蜕膜组织中无显著性差异。此外，IL-17细胞数量与中性粒细胞数量呈正相关，由此推测IL-17变化并非自然流产的原因，而很可能只是结果。

NK细胞在维持正常妊娠状态中起重要作用。理论上，NK细胞亚群比例失调能导致流产的发生。最新的系统回顾性Meta分析显示，目前没有足够证据证明NK细胞检测对于RSA的诊断有益，其数量及比例变化意义还不明确，因此NK细胞检测只推荐于临床研究中。

HLA在器官移植的学科中经常会听到，胎儿对于孕妇来说就像一个移植的器官一样，所以HLA在怀孕过程具有非常重要的作用。

人类编码HLA的基因位于六号染色体的短臂上，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个区域。Ⅰ类区域有 HLA- A、 B、 C、 E、 F、 G、 H、 J等位点，编码HLA-Ⅰ类抗原，其中 HLA- A、 B、 C为经典基因， HLA- E、 F、 G、 H、 J为非经典基因。除了少量HLA-C类分子，胎儿组织缺乏高度多态性的HLA-Ⅰ类经典基因表达，而有低度多态性的HLA-Ⅰ类非经典基因（ HLA- E、 F、 G）表达。

HLA- G的配体KIR2DL4、免疫球蛋白转录物（immunoglobulin-like transcript，ILT）-2、4在促进免疫耐受过程中发挥重要作用。另有体外研究证实 HLA- G与KIR2DL4、ILT-2、ILT-4结合发挥作用，对胎儿存活非常重要。

HLA- E通过与NK细胞CD94/NKG2A受体结合抑制NK细胞活性。但尚无明确证据说明 HLA- E变异参与RSA发病机制。目前，尚不明确 HLA- F在妊娠免疫耐受过程中是否发挥作用，也未发现 HLA- F与RSA的相关性。虽然 HLA- C属于经典HLAⅠ类抗原，但其在妊娠过程中发挥的作用与非经典HLAⅠ类抗原相似。有研究显示有些 HLA- C等位基因和 KIR基因型组合增加RSA风险，但仍需进一步研究证实。

与复发性流产相关的常见自身免疫性疾病有系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）和抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）。SLE与APS导致的流产都与抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibody，APA）相关。

APL是一种攻击血小板和内皮细胞膜上负电荷磷脂的抗体，APL阳性是APS的标志。APL是一个抗体家族，包括了狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）和抗β ₂糖蛋白抗体-1等。由于APL攻击血小板和上皮细胞，它就可以攻击子宫和胎盘，促进胎盘局部血栓形成，诱发母胎界面炎症反应和抑制滋养细胞功能，导致多种病理妊娠，其中就包括复发性流产。

“内分泌失调”也会引起复发性流产。相关的内分泌疾病主要有：甲状腺疾病、多囊卵巢综合征、高催乳素血症、糖尿病、肥胖等。

母体促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平增高，流产的概率也会增加。可能与甲状腺抗体改变卵子的透明带，或者影响了人绒毛膜促性腺激素受体及其他胎盘抗原有关。但有研究显示：甲状腺抗体阴性的女性，如果TSH在2.5～5.0mIU/ml时，早期自然流产率仍然比正常女性要高，所以到底为什么甲状腺功能减退会导致流产，目前仍未明确。

PCOS是以稀发排卵或无排卵、高雄激素或胰岛素抵抗、多囊卵巢为特征的内分泌紊乱症候群。PCOS患者自然流产率高达30%～50%。

以往认为PCOS患者流产与黄体生成素和雄激素偏高有关。但之后的研究发现，同为复发性流产患者，黄体生成素水平的高低与下一次怀孕的结局并没有关联。所以PCOS患者为什么容易流产，至今还是一个谜。

肥胖与复发性流产的关系非常密切。目前诊断肥胖的标准主要看体重指数（body mass index，BMI）。

当BMI>30kg/m ²时，复发性流产的危险性增加3倍。高胰岛素血症、胰岛素抵抗可能是PCOS发病机制的重要环节，也可能是导致肥胖的PCOS患者发生复发性流产的主要原因。妊娠前和妊娠期使用胰岛素增敏剂（二甲双胍）治疗，能降低PCOS患者复发性流产的概率。

此外，PCOS患者易发生复发性流产还与血栓形成倾向有关。

遗传性易栓症是指因遗传因素导致高血栓形成倾向状态。近年来研究发现，凝血因子Ⅴ Leiden（FVL）和凝血酶原基因突变，抗凝血酶、蛋白C、蛋白S基因缺陷、 MTHFR基因突变容易引起患者血液的高凝状态，与复发性流产的关系密切。

理论上，感染任何病原体都可能造成炎性反应而导致流产的发生，但这种流产更多表现为散发性流产，极少有病原体造成母体持续感染而导致复发性流产。虽然有少量研究显示一些病原体（如解脲支原体、人型支原体、沙眼支原体、弓形虫、巨细胞病毒、风疹病毒、疱疹病毒等）在复发性流产患者中的检出频率更高，但目前还没有足够证据证明这些病原体感染与复发性流产之间有直接的关系。

孕期大剂量暴露于（可疑）致畸物与流产有关，同时还应该考虑暴露于（可疑）致畸物的时期、频率和剂量。目前已知与自然流产有关的环境因素包括：

1. 明确相关的电离辐射、有机溶剂、乙醇、汞和铅。

2. 可疑相关的咖啡因、高热、吸烟。

3. 诊断性X线、微波炉、诊断性超声、电磁场、视频终端、巧克力、染发剂、指甲油、除草剂、杀虫剂和植物雌激素，目前还存在争议。

通常妊娠期女性（特别是有自然流产病史的女性）会主动避免与流产相关的不良环境因素，而偶然小剂量的暴露对于妊娠的影响又难以衡量。因此，很难有证据证明上述环境因素与复发性流产的关系。

除了遗传因素导致的复发性流产没有治疗方法外，其他因素导致的反复流产都可以针对病因采取相应治疗措施。患者经过明确的诊断和合理的治疗后，治疗有效率超过了80%。所以，有效治疗的前提是：严格筛查患者流产的病因。

对因治疗包括调整内分泌、黄体支持、抗感染、抗凝、免疫抑制等。

采取抗凝+免疫抑制+叶酸+维生素E联合治疗。

3次流产及以上；通过遗传、内分泌、生殖解剖、血栓前状态、感染5方面检测，证实存在血栓前状态；自身抗体紊乱、ACA（+）、ANA（+）、β ₂糖蛋白抗体（+）；淋巴细胞紊乱，尤其是NK细胞数量及毒性异常。采用抗凝药物如阿司匹林、低分子肝素抑制凝血酶Ⅱa及凝血因子Ⅹa的活性，刺激内皮细胞合成、释放组织型纤溶酶原激活物，促进纤溶。

妊娠前应用小剂量阿司匹林（75～100mg），妊娠后应用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）。LMWH分预防量和治疗量，预防量5000IU，每日一次或两次，治疗量根据体重用药，200IU/kg，每日两次。

自身抗体阳性（特别是ACA滴度高或持续阳性）、无高凝状态或有出血倾向的患者。本方案主要是利用糖皮质激素抑制抗体的产生。

孕前2周开始小剂量泼尼松5mg/d，持续整个孕期，用药2～4周后抗体可转阴。合并SLE患者剂量可适当加大，甚至大剂量冲击治疗。

3次流产及以上；遗传、内分泌、生殖解剖、血栓前状态、感染5方面检测正常；保护性抗体缺陷；淋巴细胞紊乱，尤其是NK细胞数量及毒性异常。

包含多种抗异型抗体，中和病理性抗体；NK细胞抑制剂、减少NK细胞数量、降低NK细胞毒性；灭活参与免疫反应的活性T细胞和多克隆性B淋巴细胞。

各家报道不一。孕前开始每2周10g免疫球蛋白，连续4次，孕后每3周1次，至26周；孕后25g，连续2～3日静脉滴注，孕前剂量酌减；日本学者采用大剂量（75～100g），每2～4周使用一次。

3次流产及以上；遗传、内分泌、生殖解剖、血栓前状态、感染5方面检测正常；封闭抗体阴性。

分离丈夫肘静脉血淋巴细胞，细胞浓度20×10 ⁶/ml，在患者前臂内侧皮下多点注射（每点0.5ml），也可以是与患者无关的健康个体血液，但要求ABO血型相配。孕前免疫4次，孕后3次，每次间隔3～4周。

增加体内封闭水平；下调Th1，上调Th2类细胞因子，促进Th1向Th2型反应转化；提高血清M-CSF的水平；降低外周血CD56 ⁺NK细胞水平，下调外周血CD56 ⁺、CD16 ⁺NK细胞的百分比，减少HCG抗体的产生。

采用补肾活血、益气清热、调整母胎免疫、诱导封闭抗体产生、促进黄体和绒毛发育、提高内分泌功能的中药治疗，如地黄、五子衍宗丸、八宗丸等。

活化免疫系统，抑制外周异常NK细胞的细胞毒作用。恩利（TNF受体）：抑制由活化NK细胞分泌的内膜毒性因子TNF-α，灭活NK细胞。