自大骨节病被发现以来，大骨节病的发生发展被认为主要与环境有害因素有关，大骨节病的俗称之一就是“水土病”。

研究者先后提出大骨节病可疑致病因素50余种，主要涉及放射性物质中毒说、维生素缺乏说、传染中毒说、内分泌失调说、水中铅过量说、铁慢性摄取过剩说、钙缺乏说，真菌中毒理论、生物地理化学学说、水中有机物污染中毒说、自由基机制、环境低温低硒生态效应、病毒感染以及低硒与其他因素的联合致病作用等。

这些因素中既有单一的环境因素也有多种因素的复合，其中有的可能是大骨节病发生的主要危险因素，有的可能是发病相关的辅助因素，多数则随着大骨节病病因学实践认识的深入研究而相继被淘汰。

目前，有一定研究数据支持的大骨节病病因学说有3个，包括粮食真菌毒素中毒学说、生物地球化学学说和饮水有机物中毒学说。我国大骨节病的防治实践研究表明，“换粮”的防治效果最为显著，即粮食中的镰刀菌毒素是大骨节病致病因子的依据是最为充分的。