第八节 早产儿支气管肺发育不良的识别及管理策略
一 概述
支气管肺发育不良（BPD）是早产儿常见的慢性呼吸系统疾病，具有独特的临床、组织学及影像学特征。由于该病需辅助用氧时间长，病死率高，存活者常遗留高反应性气道疾病、反复下呼吸道感染、喂养困难、生长发育迟缓等问题，严重影响了早产儿的预后及生存质量，是新生儿重症监护最为棘手的问题之一。
Northway等人于1967年首次报道并命名BPD，认为其是由严重呼吸窘迫综合征导致的慢性肺疾病（CLD），患该病的早产儿，在出生后28d仍需氧支持治疗，且在出生后36周时胸片有特征性改变。随着产前糖皮质激素的应用和出生后保护性通气策略的实施，尤其是外源性PS的使用，经典型BPD已很少见，取而代之的是新型BPD。美国1993—2006年出生的新生儿中，BPD发病率为4.3%。新型BPD多发生于胎龄＜30周、出生体重＜1200g的极不成熟早产儿，且发病率随胎龄和出生体重的增加而减少；其中，出生体重为501～750g、751～1000g、1001～1250g、1251～1500g的新生儿的发病率分别为42%、25%、11%、4%。美国多家国立卫生研究机构（NICHD/NHLBI/ORD）于2000年联合制定了新型BPD的定义和诊断标准（表1-5），经典型和新型BPD的比较见表1-6。
表1-5 BPD诊断标准
表1-6 经典型BPD与新型BPD的比较
二 病因和发病机制
（一）病因
1.遗传易感性
BPD与人类白细胞抗原-A2、基因多态性有关，可能影响肺成熟度、炎症反应的强度和纤维化倾向，保护肺免受自由基损伤的抗氧化能力、新生肺和血管组织成熟及形成肺泡的能力等。
2.肺发育不成熟
胎龄＜28周的早产儿出生时，肺刚脱离小管期进入囊泡期，肺泡需要再经4～6周才能发育完善。由于肺发育不成熟，早产儿需接受更多氧疗，暴露于机械通气、高浓度氧、炎症损伤等不利环境中，易出现肺泡发育迟缓，导致BPD。
3.氧中毒
高浓度氧可引起肺水肿、炎症反应、纤维蛋白沉积及肺泡表面活性物质减少等非特异性改变，同时在体内形成高活性氧自由基，干扰细胞代谢，损害细胞结构而导致肺损伤，且高活性氧自由基为BPD发病过程中重要的炎性介质。高体积分数氧可引起炎性介质的再释放，细胞趋化作用、毛细血管通透性增加，肺血管收缩，刺激纤维细胞增殖和分泌纤维蛋白，最终导致肺纤维化。早产儿抗氧化酶系统不成熟，更易发生氧中毒导致肺损伤。
4.肺容量伤和气压伤
机械通气时，气道压或潮气量过高可引起肺泡过度扩张，毛细血管内皮、肺泡上皮细胞及基底膜破裂等机械性损伤，气管支气管树结构破坏，肺泡表面活性物质灭活，触发炎性因子瀑布反应，致使肺细支气管上皮损伤及肺泡萎陷，肺发育迟缓，肺泡数量减少。此外，早产儿肺间质和肺泡结构发育未成熟，肺的弹力纤维和结缔组织发育不全，气道顺应性高，易造成肺泡破裂，气体进入肺间质而发生肺间质气肿。
5.感染和炎性反应
感染时促炎性细胞因子如IL-β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF-α）释放，肺泡通透性改变，促炎性细胞因子聚集到肺间质及肺泡间隙，活化的中性粒细胞和吞噬细胞释放大量自由基，造成肺损伤。早产儿出生后暴露于高氧、气压伤等不利环境中，进一步触发促炎性细胞因子瀑布反应，加重气道、肺血管和肺间质损伤。
6.其他
可能引起BPD的因素还包括：①胃食管反流。②维生素A和维生素E缺乏。③早期过多静脉液体输注，致肺间质水肿。④PDA引起肺血流和肺液增加，使肺功能降低，气体交换减少。
（二）发病机制
新型BPD病理改变以肺泡和肺微血管发育不良为主要特征，表现为肺泡数量减少，体积增大，肺泡结构简单化，肺微血管形态异常，而肺泡和呼吸道损伤及纤维化较轻。目前BPD病因和发病机制仍不清楚，多数学者认为其本质是在遗传易感性的基础上，各种环境因素导致发育不成熟肺的损伤及损伤后肺组织的异常修复。其中肺发育不成熟、肺损伤、损伤后异常修复是导致BPD的关键环节。
三 临床识别
BPD的早产儿通常出生时无症状或较轻，仅需低体积分数氧或无需用氧；但随着日龄增加，症状逐渐加重，出现进行性呼吸困难、发绀、三凹征，呼吸支持程度逐渐增加。部分患儿经过一段时间的治疗可逐渐撤机或停氧，少数BPD到2岁时仍需要氧支持，极其严重者可导致呼吸衰竭甚至死亡。
BPD可分为四期：
（1）Ⅰ期以原发病为主要症状，表现为呼吸急促，动脉血气分析显示低氧血症、高碳酸血症，呼吸性酸中毒的代谢性补偿。
（2）Ⅱ期为再生期，临床需氧量明显增加，临床症状无好转，有吸气性三凹征及发绀。
（3）Ⅲ期为BPD早期，可不用呼吸机，但FiO2需40%～60%，严重者需依赖呼吸机。
（4）Ⅳ期为慢性BPD期，早产儿有慢性肺功能不全表现，必须依赖呼吸机生存。呼吸急促伴吸气性三凹征，听诊肺部可闻及啰音。可继发感染、肺动脉高压及肺心病等，严重者可出现死亡。
四 辅助检查识别
（一）胸部X线
经典型BPD的胸部X线表现分为4期：①Ⅰ期，疾病早期表现与NRDS相同；②Ⅱ期，显示两肺野密度普遍增加，心缘模糊；③Ⅲ期，肺野有小圆形蜂窝透明区，早期过度膨胀；④Ⅳ期，肺野过度膨胀，伴有大的透明区域，散布有条索状致密影。
BPD可能直接从Ⅰ期到Ⅲ期，且不是所有的BPD都会发展到Ⅳ期。由于BPD病因、病理改变不同，因此多数BPD病例X线常无明显改变或仅见气潴留、肺纹理轮廓模糊、毛玻璃状改变。
（二）胸部CT
与X线相比，CT发现肺结构异常的敏感性高，特征性改变包括线性和三角形胸膜下密度增高影，周围肺组织异常：呈“马赛克”衰减、肺气肿、气潴留。“马赛克”衰减是肺小呼吸道病变时高分辨率CT所显示的一种非特异性征象，表现为肺密度不均匀，“补丁状”的异常透光区与斑片状的毛玻璃密度影镶嵌存在，形似“马赛克”。
（三）心脏评估
应排除非肺部原因导致的呼吸衰竭。心电图可显示肺源性心脏病时逐步恶化的右心室肥大。左心室肥大可能导致体循环压力增加。心脏超声可以显示左向右分流，也能发现肺动脉高压，氧合较好时，可以避免心力衰竭及肺动脉高压。
（四）肺功能
呼吸系统阻力增加、动力性肺顺应性降低是BPD肺功能的主要特点。出生后1年内肺功能检查显示呼出气流减少，功能残气量增加，剩余气量增加。剩余气量/总肺容量的比值增加，肺扩张剂反应、轻度-中度气流阻塞、气体潴留及气道反应增加等。
五 治疗原则
NICU的治疗目标是减少进一步的肺损伤（压力伤、容量伤、氧中毒、感染），补充营养，减少氧气使用。
（一）呼吸支持
呼吸支持包括适当的氧合、允许性高碳酸血症、温和的呼吸机策略。早期使用NCPAP可以降低气管插管的概率。如果能及时从机械通气过渡到CPAP，也是较好的策略。机械通气选择早产儿触发的模式、压力支持同步呼吸模式等，由早产儿触发的呼吸模式可以降低BPD。避免过度通气，保持适当的PaCO2（早期45～55mmHg，中晚期55～60mmHg），pH＞7.25，SaO2 90%～95%，PaO2 50～70mmHg，尽可能采取低气道峰压（14～20cmH2O）、短吸气时间（0.24～0.40s）、低潮气量（3～6ml/kg）及合适的呼气末正压通气（4～6cmH2O）。不推荐常规使用高频通气模式，证据表明，高频通气并不能预防BPD的发生。
（二）应用PS
外源性PS可促进肺泡恢复正常，改善肺功能，减少肺损伤，缩短机械通气时间，降低BPD的严重性和病死率，但不能降低其发病率。
（三）营养支持
在最小的液体容积里浓缩出最高的能量及蛋白质，以提供足够的营养支持。BPD早产儿的能量需求是健康新生儿的1.25倍，早期主要以肠外营养为主，后期则以肠内营养为主，食物中含有10%蛋白质、40%碳水化合物及50%脂肪乳。给予能量及蛋白质的热量达140～160kcal/（kg·d），进食不足者加用肠外营养。维生素A可降低BPD的发病率，此外，还应补充维生素C、维生素D、维生素E及微量元素。如果需要限制液体量，可以增加中链及多链不饱和脂肪酸和葡萄糖聚合物的量，促进生长发育。
（四）液体管理
液体摄入可根据早产儿日龄的生理需求量适当调整（控制在每日100ml/kg），监测血清电解质并维持其在正常水平。保证每小时尿量＞1ml/kg，血浆钠浓度保持在140～145mmol/L。适当使用利尿药有助于改善肺顺应性、每分通气量、肺泡通气量，减少氧的需求，缩短呼吸机应用时间。出现下列情况可使用利尿剂：①出生后1周出现呼吸机依赖，有早期BPD表现；②病程中因输入液体过多导致病情突然恶化；③肺水肿或心功能受损；④为了增加热量而加大输液量时。临床常使用呋塞米，每次0.5～1mg/kg，每周2～3次，直至能够停氧。
（五）药物治疗
1.支气管扩张药
BPD早产儿具有气道高反应性的特点，β肾上腺素受体激动剂可降低气道阻力，改善通气，但迄今尚无研究提示其可预防BPD的发生；且其在心血管方面的不良反应较大（如心动过速、高血糖、高血压，甚至心律失常等），故不推荐作为预防和治疗BPD的常规用药，仅限于喘憋急性发作时雾化吸入，但不应口服给药。氨茶碱可舒张支气管平滑肌，降低气道阻力，刺激呼吸中枢，有轻度利尿作用，增进呼吸肌收缩而改善肺顺应性。剂量为每次2mg/kg，每日2次。
2.糖皮质激素
早期糖皮质激素治疗可能对部分早产儿有益，但不推荐对所有BPD早产儿或高危早产儿使用，不推荐使用大剂量糖皮质激素治疗。出生后第3～4天禁用地塞米松，尽可能避免使用糖皮质激素；若必须使用时，应尽可能小剂量和最短疗程。由于现有研究的相互矛盾性和不确定性，对BPD早产儿是否使用糖皮质激素治疗，临床医生必须权衡利弊后做出判断。对具有高BPD风险的早产儿可考虑使用短疗程糖皮质激素治疗，但做出此决定前一定要充分与早产儿家属进行沟通。
3.抗生素
BPD早产儿易合并肺部及全身感染，导致病情恶化，因此应有针对性地选择抗生素，尽量避免二重感染。可行血液、痰液培养，机械通气早产儿可行支气管肺泡灌洗液培养，以确定病原体，选择有效的抗生素治疗。
4.维生素A
出生后1个月内肌内注射维生素A 5000IU，每周3次，连续4周。
5.治疗新进展
采用多功能干细胞代替受损的细胞，以重新产生肺组织；补充人重组抗氧化酶可能是预防BPD发生的有前景的治疗方法。研究发现，氦氧混合物与氮氧混合物相比，可以减少呼吸做功，改善气体交换及长期机械通气早产儿对呼吸机辅助通气的依赖。
六 管理策略
（一）合理氧疗
避免吸入过多高浓度氧，以减少BPD的发生风险，尽可能给予低流量氧气吸入。在有血氧饱和度仪监测及血气分析监测时，一般早产儿经皮测得的血氧饱和度维持在90%～95%即可。为避免早产儿对氧产生依赖，可采取低流量间断吸氧法，过渡至停止吸氧。当早产儿肺部感染得到控制后，可采取空氧混合仪低流量吸氧。早产儿在此期间若能维持正常血氧饱和度，且无发绀、气促表现，可逐渐停止吸氧。因哺乳时较用力，体能消耗大，早产儿肺部发育不良，肺换气功能受阻，引起缺氧症状，故哺乳时予以低流量吸氧，并采用间歇喂养法达到缓解缺氧症状的目的，此期若能适应，则能顺利停止吸氧。
（二）早期喂养
为预防BPD的发生，对早期BPD早产儿实施营养支持是必需的，对喂养困难的早产儿应早期予以微量喂养。早期喂养即早产儿出生后24h内即可哺乳，有条件者尽量母乳喂养。母乳缺乏者选择适宜早产儿的配方乳，根据小儿胃肠耐受情况逐渐加量，乳量每日不超过20ml/kg。选择合适的喂养方式，早产儿纠正胎龄＜32周时，可完全管饲喂养；纠正胎龄达到32周时，应开始训练早产儿的吸吮力，从全管饲改为部分管饲，逐步过渡至自行经口吸吮。
（三）呼吸管理
BPD的发生与肺部感染及呼吸机的使用密切相关，因此，加强呼吸道管理是预防BPD行之有效的办法，正确的体位和恰当的吸痰是保持呼吸道通畅的重要环节。俯卧位有助于减轻心脏对肺的压迫，缓解肺的局部受压，改善通气与血流情况，还有利于肺内分泌物的引流。若早产儿听诊肺部有痰鸣音时，应给予拍背排痰，拍背时力度要轻柔，以不引起背部摆动为宜，拍背时间宜短。注意观察早产儿面色、呼吸等情况。吸痰时压力为8～10kPa，时间不宜过长（不超过10s），不要反复多次吸引；吸痰管前端以刚超过气管导管前端为宜，避免损伤气道。积极改善通气，纠正低氧，做好呼吸道管理，及时清除呼吸道分泌物，解除气道梗阻，降低通气阻力，可缩短呼吸机的使用时间，从而降低BPD的发生风险。
（四）基础管理
BPD早产儿早期出现的并发症较多，加强基础护理尤为重要（按照早产儿常规护理进行）。同时应加强消毒隔离制度，避免医源性感染。
（五）健康教育
BPD一般发生于早产儿。早产儿住院时间长，易出现喂养困难及各种并发症，住院费用高，家属担忧早产儿的预后，承受着经济与精神的双重压力。应评估早产儿家庭的功能状况，并给予照护者心理支持。若早产儿病情稳定，可采取母婴同室，让家属与护士共同护理早产儿，护士以言传身教的方法帮助家属树立信心，并指导家属学习基础护理，如体温测量、喂养技巧、新生儿抚触及相关护理知识。