环境因素在冠心病发病中的作用

【摘要】 随着社会的发展和人们生活水平的提高，冠心病已成为对人类危害最大的疾病之一。大量流行病学研究表明，冠心病的发生、发展与多种因素有关，如高血压、高血脂、吸烟、糖尿病、肥胖等。除此之外，近年来的研究发现，环境因素与冠心病心脏事件有着密切的关系，如季节、大气污染、理化因素（如噪声、高温、金属铅等）。

【关键词】 环境因素；冠心病；心脏事件

【Abstract】 With the development of society and living standards，coronary heart disease has become one of the most harmful diseases. Epidemiological research indicates that the development and progress of coronary artery disease is associated with many factors，such as hypertension，hyperlipemia，smoking，diabetes，obesity. Recent studies have also found that there is a significant relationship between environmental factors and cardiac events associated with coronary heart disease. These environmental factors include seasonal alterations，air pollution，physical and chemical factors such as noise，high temperature，metal lead. The object of this essay is to review the effects of environmental factors on cardiac events associated with coronary heart disease and its pathological and biophysiological mechanism.

【Key words】 environmental factor；coronary heart disease；cardiac event

冠心病（coronary heart disease，CHD）在美国和欧洲国家为第一位死因，以往认为该病的危险因素包括高血压、高胆固醇血症、缺乏运动、肥胖、吸烟和糖尿病。然而，越来越多的研究发现，CHD还是遗传因素和环境因素综合作用引起的疾病。环境因素是心血管疾病（CVD）发展中重要的但不受重视的危险因素之一，心脏和血管系统非常容易受到各种环境因素影响，包括季节变化、空气污染、吸烟、噪声、极端温度以及重金属等。环境因素可像传统危险因素（如吸烟和糖尿病）一样，通过增强或引发与CVD相关的病理生理过程来提高疾病的发生率和死亡率。现就环境因素对冠心病心脏事件的影响及其病理生理机制做一简要综述。

1.季节变化可能是21世纪全球最大的健康威胁，也是冠心病患者突发心绞痛、心肌梗死、猝死等各种心脏事件的诱发因素之一。研究表明，心血管疾病的发生有着一定的季节性，特别是在寒冷的冬季，其发病高峰与强冷空气活动关系极为密切。Weerasinghe等^［1］在澳洲威尔士南部的研究显示，气温与冠心病心脏事件呈显著负相关。一项系统性回顾研究结果显示，冬季与夏季相比，心血管疾病的住院率高1.20倍（95%CI：1.14～1.25），心血管事件的死亡率高 1.23 倍（95%CI：1.16～1.31）^［2］。

2.季节变化对冠心病心脏事件影响的可能原因

（1）寒冷：在冬季，寒冷使人体核心温度降低，人体通过兴奋交感神经系统，使末梢血管收缩，一方面收缩的末梢血管可以减少散热，加之人体通过寒战、增加代谢等方式增加产热，以保持人体核心温度^［3］；另一方面收缩的末梢血管使外周阻力增加，导致左室负荷加重，从而引起各种心脏事件。寒冷可直接引起冠状动脉痉挛，对心脏产生影响；也可以通过对血压的影响而间接影响心血管的功能，有研究表明，冬季人的血压要比夏季时高出大约5mmHg，而这种持久的压差能使冠心病心脏事件的发生率增加 21%^［4］。

（2）感染：大量证据表明，在冬季，呼吸道感染可增加心血管病患病和死亡的风险。呼吸道感染能加速冠心病患者心功能的恶化，增加其死亡率；冠心病患者抵抗力较弱，更容易罹患呼吸道感染。美国纽约的一项研究发现，CVD死亡率和流感发病率在相似时期达到顶峰，并发现急性心肌梗死的死亡率与流感之间的联系最为显著^［5］。感染已被认为是冠心病的一个新的危险因素，它可通过直接破坏动脉壁，介导炎症和促血栓形成，刺激平滑肌细胞增殖和迁移，增加脂质积聚和促进凝血，增加细胞因子、趋化因子和细胞黏附分子表达等，引发或加重冠心病^［6］。

（3）日照不足：有研究表明，在冬季日照有限的高纬度地区，人群中维生素D或25-（OH）D不足的现象普遍存在^［7］。例如，在蒙古的一项研究表明，冬季有80%的成年人25-（OH）D水平低于10ng/ml，该患病率在夏季仅为4%^［8］。一系列国家的研究均表明，低25-（OH）D与心血管风险水平的增加有关。虽然这一现象的机制目前还不明确，考虑与25-（OH）D可改善血管内皮功能、降低血压、调节的肾素-血管紧张素系统有关^［9，10］。另一研究发现，25-（OH）D 与血压呈反比关系^［11］，紫外线照射与 25（OH）D 水平显著升高和血压同步下降有关^［12］。

（4）生活方式：冬季因采暖所导致的各种污染物水平升高与心血管事件发生率增加有关，暴露在空气中的污染物可以引起炎症状态、血管内皮功能障碍、血栓前状态，并引起高血压反应^{［13，14］}；同时，高浓度污染物增加了患呼吸道疾病的可能性；而且，冬季人们往往会摄入较多的脂肪，导致血浆胆固醇水平升高，而高胆固醇血症是已确认的冠心病的危险因素。

空气污染物主要包括颗粒物（particulate matter，PM）、氮氧化物（NO_x）、一氧化碳（CO）、二氧化硫（SO₂）和二手烟（SHS）等。越来越多的研究表明，空气污染物水平的增加与心血管疾病的发病率和死亡率呈正相关。

主要来源于各种燃料的燃烧残余物，包括粗颗粒（PM₁₀）（空气动力学直径≤10μm）、细颗粒（PM_2.5）（空气动力学直径≤2.5μm）和极细颗粒（UFPs）（空气动力学直径<0.1μm）。PM₁₀多沉积在支气管和肺泡；PM_2.5可通过肺部气血交换进入人体液循环，造成全身性的损伤。PM_2.5不但自身对机体能造成物理性的损伤，还能携带大量有害的物质（如各种多环芳烃等）进入体内造成新的损伤^［15］。

Dockery等^［16］的研究首次报道，大气污染物的长期暴露可增加心血管疾病的死亡率。PM_2.5年平均浓度每增加10μg/m³，心肺死亡的风险增加8%～18%。Pope等^［17］对美国50个州中暴露于大气污染16年的约50万成年人的研究发现，PM_2.5的年平均浓度每增加10μg/m³，全病因死亡率、心血管死亡率和肺癌死亡率分别增加4%、6%和8%。同时，城市中暴露程度的不同也与心血管疾病风险相关。居住在交通主干道路50米内的居民，PM_2.5的浓度每增加10μg/m³，缺血性心肌病的死亡风险增加10%～30%^［18］；居住地每接近主干道路100米，心脏猝死的危险率增加6%^［19］。证据表明，吸入的污染物可增加肥胖和2型糖尿病等心血管病的危险因素发生、发展的风险^［20］。另外，糖尿病及代谢综合征患者比未患病者更易受到空气污染物的影响^［21］。

有研究表明，PM_2.5和 PM₁₀的短期峰值与 CVD 住院的风险增加有关。在美国和欧盟，死亡率与死亡前一天的污染物浓度独立相关，死亡前一天的颗粒物浓度每增加10μg/m³，全因死亡率将上升0.7%～1.7%^［22］。美国NMMAPS对美国最大的20个城市的5000万人研究显示，颗粒物浓度每增加10μg/m³，心肺死亡率增加0.31%（±0.09SE）。欧洲APHEA-2对29个欧洲城市的4300万人研究显示，PM₁₀浓度每增加10μg/m³，心血管死亡率增加了0.69%（95%CI：0.31%～1.08%）^［23］。另一方面，随着空气污染下降，短期（几星期至几个月）死亡率和长期（几年）死亡率均有所降低。PM₁₀的浓度每降低15μg/m³，相应的死亡率也下降了3.2%^［17］。这说明空气污染的影响，是可以在部分范围内回转的。

研究结果表明，污染物水平的微小波动会对临床结果产生重大影响。例如，某天颗粒物浓度超过15μg/m³，比前一天（颗粒物浓度≤15μg/m³）发生急性缺血性脑卒中的风险增加34%^［24］。中国、美国和欧洲的研究结果显示，污染物浓度符合或低于当前空气质量标准，也对公众健康产生不利影响。

一种机制为自主神经功能紊乱及血管功能失调，其特点为交感神经兴奋而副交感神经抑制，这种失衡会增加致死性心律失常和急性心血管事件发生的危险度，尤其是在那些高危人群中（主要为老年人）。另一种机制为颗粒物诱导氧化应激和炎症反应，引起内皮细胞的活化和凝血，例如高水平C反应蛋白（C-reactive protein，CRP） 等炎性标志物可加速凝血、引起内皮细胞功能障碍及急性血管收缩，进而引起心肌缺血^［25］。颗粒物通过以上两种途径，对人体长期、反复地刺激，可导致动脉粥样硬化、血管内皮功能障碍、高血压的发生及心脏重构等。

吸烟是心血管疾病的独立危险因素，与吸烟者本人吸入的烟雾相比，二手烟雾中很多致癌和有毒化学物质的浓度更高。研究表明，主动吸烟者的配偶患心脏病的风险增加约50%（95%CI：17%～32%）^［26］。吸烟对心血管病作用的机制有：①烟草中如尼古丁、NO、氧自由基等有害物质可以引起内皮细胞受损，使分泌的促凝因子（PAI-Ⅰ）和抗凝因子（tPA）失衡以及抗栓因子（NO、前列腺素）分泌减少，致使血栓形成；②有毒有害物质还可使机体处于炎性状态，体内白细胞、C反应蛋白（CRP）、纤维蛋白原增加，促进白细胞向血管壁的黏附，激活单核细胞，导致动脉粥样硬化的发生、发展，并导致动脉粥样硬化性血脂异常，如低HDL-C血症、高甘油三酯血症、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）升高和氧化低密度脂蛋白胆固醇（oxLDL-C）增加；③交感兴奋性增加，导致冠状动脉阻力增大，引起冠状动脉痉挛。从全球范围来看，吸烟是心肌梗死重要的病因，各种形式的烟草使用（包括各种类型的吸烟、咀嚼烟草及二手烟的吸入）与AMI有明显关联^［27］。

CO与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，影响气体交换。直接的缺氧效应、随后的氧化应激和炎症反应导致不同程度的心肌损伤；全身性缺氧及代偿性快速性心律失常进一步加剧心肌缺氧损伤，引起血管平滑肌松弛和自主神经功能障碍^［28］。已有实验表明，长期接触低浓度CO，加速动脉粥样硬化的形成；较低浓度CO（碳氧血红蛋白<5%）也可加重原有冠心病，诱发心绞痛；长期接触高浓度CO，可增加心肌梗死的发病率和死亡率^［29］。

sulfur dioxide（SO₂）通过增加心脏中的过氧化脂质含量对细胞和组织造成氧化损伤^［30］。SO₂及其衍生物也可导致DNA损伤，表现为通过与DNA交联，进一步促进心肺系统的损伤和疾病的进展^［31］。

理化因素中，可导致心血管系统损害的有：噪声、高温、铅、汞等。一般认为，物理因素持续作用于人体，引起人体持续应激反应，最终可引起冠心病的发病；化学因素则是有直接的心肌毒作用。理化因素可能通过已知的调节心血管风险的生理途径发挥作用，暴露于这些理化因素中，可引起血压变化、脂质代谢异常、动脉粥样硬化、血管内皮损伤和功能障碍^［32］。

噪声对人体主要产生两类不良影响，一是对听觉器官的伤害，二是对神经系统、心血管系统和内分泌系统的损害。越来越多的研究指出，长期噪声污染严重影响健康，特别是对心血管系统。Seidler等^［33］的研究显示，人群中患心肌梗死的危险性与暴露于交通噪声的强度呈正相关，他们之间存在着明确的剂量反应关系。其中，飞机的噪声超过60分贝时，心肌梗死的风险较高（OR=1.42，95%CI：0.62～3.25）。长期在高水平噪声环境下工作、生活的人，由于受噪声的影响，发生心肌梗死的危险性更高；但噪声对缺血性心脏病的损害具有可逆性，即当远离噪声后，其患病的危险性也随之降低^［34］。

发病机制：噪声与心脏病之间的关系被认为是由应激介导的，有研究发现，超过95分贝的噪声使超过50%的人的生理和心理发生了变化^［35］。噪声激活交感神经和内分泌系统介导的生理应激反应，引起体内一系列病理生理和体液的改变，使氧化应激和激素水平增加，导致血管内皮功能障碍、动脉高血压和应激激素（如儿茶酚胺）的释放，从而最终引发各种冠状动脉事件^［36］。

高温对人体的生理反应，包括：肌肉痉挛，热疲劳和中暑，生产力下降，心跳、身体深部温度、体表温度和出汗增加^［37］。高温暴露是心血管疾病的危险因素之一，有研究表明，暴露在高温下会增加心血管疾病的死亡率^［38］。Baaghideh等^［39］的研究表明，心血管的病死率与26℃以上的高温之间呈正相关（r=0.83，P<0.01）；温度每增加1℃，心血管病的死亡率增加4.27%。

发病机制：机体处于过热状态时，心肌内钙调素含量下降及钙代谢紊乱，导致心肌细胞功能受损；高温可诱导释放白细胞介素，调节局部和全身炎症反应，并通过增加对心脏组织的炎性损害而导致心力衰竭^{［40，41］}；在高温下，人体只能通过汗液和蒸发来调节体温，机体水分损失，血液浓缩，血液黏稠度增高，心输出量增加，从而导致脱水、低血压、扩张的皮肤网内血循环增加，甚至外周血管内皮功能受损^{［42，43］}。

因为铅存在于电池、玩具、釉陶、室内油漆、管道和土壤中，并可通过工业和燃烧源释放烟雾，所以人类在生活的各个方面都可能接触到铅。在人体内，大部分铅（>95%）主要储存于骨等钙化组织中。流行病学研究发现，骨骼中铅的基线水平与冠心病的发生率和死亡率有关^［42-43］。一项关于美国普通人群的研究表明，血铅水平最高组（≥3.63μg/L）与最低组（<1.93μg/L）相比，心肌梗死相对危险度为1.89^［44］。在人群中，从30项流行病学研究和全世界约60 000人的数据中荟萃分析得出，血液中铅含量每增加一倍，收缩压增加0.81～1.25mmHg，但没有证据显示阈值^［45］。

可能的作用机制：铅能促进氧化应激、炎症反应，引起内皮细胞损伤，妨碍内皮修复，刺激血管平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖，并抑制心率变异性^［46］。在分子水平上，铅与许多蛋白质结合，模仿许多生物学途径中钙的活性，干扰血管平滑肌细胞中Ca²⁺信号，并降低内皮依赖性血管舒张。铅降低NO的生物利用度，改变肾素-血管紧张素系统，减少组织型纤溶酶原激活物，提高纤溶酶原激活物抑制因子-1的产生等^［46］。通过这些机制，铅可引起高血压，促进动脉粥样硬化，促进血栓形成及心血管疾病的发生。

环境因素能够显著地影响人体心血管健康，季节变化、空气污染物和理化物质能增加CVD的患病风险。人们接触的环境中，方方面面都可能增加心血管病的风险，目前仅对少部分环境因素对心血管的影响进行了研究，很多因素尚未被认识。对于环境因素对心血管细胞和分子的作用机制尚需进一步的研究，才能更深入地理解心血管疾病的机制，并对环境因素可能造成的影响采取必要的预防和治疗措施。

（李曦铭　丛洪良）

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