第一节　睡眠的基础研究

一、大脑皮质的电活动

大脑皮质电活动的发现，为睡眠医学研究奠定了基础。1929年，德国精神病学家汉斯•伯杰（Hans Berger）在人头皮上记录到脑电活动，极大地促进了睡眠医学的研究与发展。在发现脑电活动以前，判断睡眠深度多采用听觉、视觉或痛觉刺激的方法，根据引起受试者觉醒所需要的刺激强度来判断睡眠深浅。自发现脑电活动后，采用脑电记录研究睡眠深度，其结果准确可靠，无须使用影响受试者睡眠的强刺激，并且可以连续观察自然睡眠的特征。从此，对于睡眠的观察与研究有了客观、公认的标准。经过几十年的发展，已经研制出能够同时记录脑电图、肌电图、眼动电图、心电图、呼吸气流与呼吸运动图、鼾音检测器和阴茎勃起功能等多项生理指标的仪器。1974年，Jerome Holland将其命名为多导睡眠图（polysomnography，PSG）。目前，多导睡眠图已经成为睡眠障碍诊断、鉴别诊断和疗效观察的重要手段。

二、快速动眼睡眠

快速动眼睡眠期的发现，是睡眠医学发展的重要里程碑。

1953年，美国芝加哥大学的Kleitman和Aserinsky发现并明确了快速动眼睡眠期的存在，证实了1937年 Loomis，Harvey和Hobart提出的周期性睡眠模式的假说。相对应地将无快速动眼的睡眠阶段，称之为非快速动眼睡眠期。1957年，Kleitman和Dement进一步将非快速动眼睡眠分为1～4期，分别代表入睡期、浅度睡眠期、中度睡眠期和深度睡眠期。

快速眼动睡眠期的发现，引起了临床与基础研究工作者的极大兴趣和广泛重视，许多科学家在此基础上进行了广泛深入的研究。自此睡眠的发生机制、生理意义和睡眠与梦的关系等各方面的研究都有了飞速发展，使人们对于睡眠的本质有了新的认识；尤其是发现在快速动眼睡眠期消化性溃疡患者的胃动力与分泌功能增强，快速动眼睡眠期相关阴茎勃起，以及据此鉴别器质性和功能性勃起障碍等，说明快速动眼睡眠期的发现及其影响，远远超出了神经科学本身，它对于睡眠生理学、睡眠生物化学、睡眠药理学、睡眠病理学以及睡眠内分泌学等方面都产生了深远的影响。提示睡眠与睡眠障碍本身已经成为一门独立学科。从此，睡眠医学研究走向了更加科学和规范的道路。

三、梦境

梦境研究打开了通往精神世界的一扇窗口。

1953年，Kleitman和Serinsky在发现快速动眼睡眠的同时，还观察到做梦与快速动眼睡眠间具有密切的关系，其文章在《科学》（Science）发表，成为现代睡眠研究的奠基石。之后的大量研究显示，将受试者从快速动眼睡眠中唤醒，约80%的人叙述正在做梦，而从非快速动眼睡眠中唤醒，却仅有不足20%的人叙述在做梦。大部分人认为，在非快速动眼睡眠期体会到的梦只是类思考的体验，与在快速动眼睡眠时体验到的有影像的梦体验是不同的；但也有人认为，在非快速动眼睡眠中的梦是快速动眼睡眠中梦记忆的残留。在明确了梦与快速动眼睡眠之间的关系后，关于梦的实验研究基本上是以快速动眼睡眠作为做梦的标志，这就使得对梦的科学研究进入以实验室观察研究的新时代。可以说研究梦的生理学，很大程度上就是研究快速动眼睡眠的生理学。由于人在做梦时伴随出现的快速眼动、肌紧张消失，以及脑桥网状结构、背外侧膝状体和枕叶皮质（ponto-geniculo-occipital，PGO）周期性高幅放电等客观可以确认的生理学特点，在绝大多数哺乳动物也会出现，所以研究人员认为哺乳动物也会做梦，只是它们不能像人一样陈述梦境而已。自此，对梦的生理学研究也就从单一以人为研究对象，扩展到动物模型研究；亦将梦的生理学研究从非侵入性方法，发展到侵入性研究阶段；同时把梦的生理学研究从临床脑电图、肌电图、眼动图等传统研究，发展至细胞水平的显微研究；特别是细胞内微电极记录的发展，使梦的生理学研究进入了一个崭新的阶段。与传统研究方法相比，细胞水平生理学有更多、更深入的发现，给传统研究时的一些基本概念注入了新的内涵，比如做梦与非快速动眼睡眠和快速动眼睡眠之间的关系，提出了新的解释依据；也使得一些睡眠疾病或综合征有了更多的病理生理学证据。

经过近50年广泛深入的研究，目前对做梦时出现的大部分生物物质已经确认，这就有可能去进行再现梦的实验研究。随着睡眠实验研究条件的进一步完善，实验研究手段的进一步提高，以及研究者持之以恒的工作，通过对梦的科学研究，打开了一扇通往精神世界的窗口。正像许多研究者当初预言的那样，通过对梦的科学研究，最终将有助于揭开精神障碍的奥秘。

四、睡眠与觉醒机制

（一）被动传入机制的提出

1834年，苏格兰医生Robert Macnish出版了《睡眠哲学》一书，明确提出睡眠是一个被动过程，而觉醒是主动过程。其基本观点认为睡眠的发生是由于觉醒状态的停止。

1935年，比利时神经生理学家Bremer观察了猫脑干不同水平横切后脑电图和瞳孔变化，即孤离脑（在上、下丘脑之间作中脑完全横切）和孤离头（在延髓与脊髓交界处横切）实验，结果仍然认为睡眠是由于脑缺乏感觉激动而引起的被动过程。

20世纪40年代末，Moruzzi和Magoun采用局部损毁方法代替脑干完全横切，发现仅切断特异性感觉上行通道时，睡眠和觉醒节律未见明显改变；但当损毁脑干中轴部位，中断网状结构向嘴端的投射时，则可导致脑电图呈现持续的δ波和动物昏迷。这些发现有力地支持了睡眠与脑干上行网状激活系统功能有关的观点。但是，夜间睡眠时出现感觉输入减少，这也许可解释成是上行网状激活系统的关闭，而早晨的觉醒通常并不一定需要有感觉输入的增加。因此，这些观点仍然不能圆满解释睡眠与觉醒发生机制。无论是强调特异性感觉冲动的输入，或是强调网状结构的紧张性神经冲动，其共同点都是将睡眠视为被动过程。

（二）主动调节机制的提出

大量研究证明，睡眠不是觉醒状态的简单终结，而是中枢神经系统产生主动调节过程。著名生理学家巴甫洛夫提出，睡眠是由于皮质产生的抑制扩散至全脑所致，但仍无法解释快速动眼睡眠期脑电十分活跃的现象。

1931年，瑞士学者Hess发现用低频电刺激猫丘脑，能导致猫深睡，若刺激下丘脑后部能导致觉醒。提示，睡眠与觉醒机制是一个双重调节系统，包括开启觉醒状态和开启睡眠状态两部分。

1958年，Batini等在探讨网状结构上行激活系统功能时发现，脑干网状结构的头端含有维持觉醒所必需的神经元；而脑干尾侧则包含能诱发睡眠的特定区域。随后证明，脑干内存在特定的睡眠诱导区，位于脑桥中央水平与延髓尾侧之间，它们包括中缝核、孤束核、蓝斑以及网状结构背内侧的一些神经元。这些核团发出的上行纤维，对于脑干网状结构的上部产生抑制性的影响。近年研究认为，这些结构共同组成了脑干上行网状抑制系统，脑干上行网状抑制系统与上行网状激活系统功能的动态平衡，调节着睡眠与觉醒的相互转化。因此，睡眠是中枢神经系统产生的主动调节过程，这一理论已经获得公认。

（三）睡眠体液调节机制的提出与证实

早在2000多年前，亚里士多德（Aristotle）认为睡眠产生是由于白天活动导致代谢产物蓄积的结果，在睡眠时可将其分解清除。1913年，法国生理学家Legendre和Pieron的实验结果为此提供了证据。他们将剥夺睡眠6～12天后出现深度睡眠犬的脑脊液注入正常觉醒犬的脑室内，能够使后者进入睡眠状态。Pieron认为，活动时脑中某些物质积聚，达到足够浓度便引起睡眠，并将这种假设的内源性催眠因子命名为催眠毒素（hypnotoxin）。

20世纪60年代，Papenheimer等在剥夺睡眠的山羊的脑脊液中提取到一种相对分子质量为350500的肽类物质，将其灌注到正常山羊、猫、大鼠、兔的脑室后，可以引起非快速动眼睡眠，此种物质被称为“睡眠因子”。随着生物化学技术的发展，目前已经明确5-羟色胺（5-HT）缺乏、去甲肾上腺素（NA）和乙酰胆碱（Ach）等神经递质参与睡眠与觉醒的调节过程。中缝核头部的5-羟色胺能神经元参与产生和维持非快速动眼睡眠，而蓝斑核尾部的去甲肾上腺素神经元及低位脑干背盖部的乙酰胆碱能神经元，则在中缝核尾部5-羟色胺能神经元的触发下，产生快速动眼睡眠。这三种神经递质的交互作用导致觉醒与睡眠及非快速动眼睡眠与快速动眼睡眠的周期性。进一步的研究还发现，参与睡眠与觉醒体液调节的物质还有免疫因子、激素和肽类物质等。

（四）睡眠-觉醒的生物钟调控基因及结构揭秘

近年来分子生物学飞速发展，研究证实哺乳动物体内存在有8个生物钟基因，其中hPER2基因可能与人的睡眠时相提前综合征（ASPS）有关；hPER3基因可能与人睡眠时相延迟综合征（DSPS）有关，并揭示了动物和人体生物钟主要位于视交叉上核（SCN），通过底室旁带（SPZ）和下丘脑室旁核（DMH）控制睡眠-觉醒昼夜节律，与其他生物节律并不同步；除SCN外，在中枢和外周尚存在着控制其他生物节律及睡眠-觉醒周期的结构，如松果体等。