13　生物素酶缺乏症　biotinidase deficiency

生物素酶缺乏症（biotinidase deficiency，BTDD）是由于生物素酶基因（biotinidase， BTD）变异导致生物素酶活性下降，使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，导致线粒体能量合成障碍。出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害等表现。根据生物素酶活性，BTDD可分为完全性BTDD（血清生物素酶活性低于正常对照的10%）和部分性BTDD（血清生物素酶活性为正常对照的10%~30%）。

迟发性多羧化酶缺乏症。

BTDD为常染色体隐性遗传， BTD是致病基因。蛋白结合状态的生物素需要在生物素酶的作用下解离成游离生物素才能发挥生理功能。游离生物素是多种羧化酶的辅酶，参与糖类、蛋白质和脂肪的代谢。当生物素酶活性降低，体内游离生物素生成不足，影响丙酰辅酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶的活性，进而影响体内营养物质的代谢，造成乳酸、丙酮酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸及3-羟基丙酸等异常代谢产物在血、尿中蓄积，导致一系列的临床症状。

BTDD发病率约为1/61 067。新生儿筛查数据显示，BTDD人群携带者频率约为1/120。

BTDD临床表现复杂多样，缺乏特异性，涉及神经、皮肤、呼吸、消化和免疫等多系统受累。

①早发型：患者常于生后1周至10岁间发病，平均发病年龄为3.5个月。患者既可症状单一，也可表现出多种神经和皮肤受累症状。最常见的神经系统症状为癫痫发作和肌张力减退。年龄较大的患者常出现共济失调和发育迟缓。部分患者可出现视力和听力的下降。皮肤表现可有皮疹，脱发和由免疫功能障碍引起的复发性病毒或真菌感染。此外，患者也可出现过度通气、喉部喘鸣和呼吸暂停等呼吸系统症状。②晚发型：患者常于青春期发病，表现为因进行性视神经病变而造成的突然视力丧失和痉挛性下肢瘫痪。

患者只在如感染等应激状态下发病，主要表现为张力减退、皮疹和脱发。

1.皮疹、酸中毒及发育落后临床表现，新生儿筛查的患者可无临床表现；

2.常规实验室检测在急性期出现酸中毒，全血细胞减少，电解质紊乱；

3.血酰基肉碱谱检测提示血3-羟基异戊酰肉碱（C5OH）增高，可伴有丙酰肉碱（C3）或C3与乙酰肉碱（C2）比值增高；

4.尿有机酸分析丙酮酸、3-羟基丙酸、3-羟基丁酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸增高；

5.生物素酶活性检测提示BTDD患者其生物素酶活性低于正常人10%，严重者酶活性低于正常人1%，部分缺乏型患者酶活性为正常人10%~30%；

6.基因检测： BTD基因检测到突变。

需要与血C5OH增高的其他疾病鉴别，包括全羧化酶合成酶，3-甲基巴豆酰辅酶A 羧化酶缺乏症，3-甲基戊烯二酸尿症，3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症，β酮硫解酶缺乏症等。

BTDD为常染色体隐性遗传，通常情况下患者的双亲均为致病变异携带者，但是不会发病。患者的每个同胞有25%的概率为患者，约50%的概率为无症状的携带者，25%的概率为正常个体。

产前诊断包括分子遗传学检测和酶活性检测，前者适用于先证者 BTD基因双致病变异明确的家系，后者可通过羊膜穿刺术获取羊水或培养的羊水细胞进行生物素酶活性检测。

终生口服生物素是本病的主要治疗方法。对于经新生儿筛查发现的症状前患者也需进行生物素治疗。对于重症患者，如合并代谢性酸中毒或高氨血症，尚需限制蛋白质，补充大量葡萄糖、左旋肉碱，纠正酸中毒。

给予生物素，或含生物素在内的多种维生素的“鸡尾酒”疗法，可以在数小时到数天内纠正代谢紊乱，改善临床症状。但是视神经萎缩、听力丧失或发育迟缓等一些症状可能是不可逆的，需要其他的干预手段。

［1］ 顾学范. 临床遗传代谢.北京：人民卫生出版社，2015.

［2］http://www.genereviews.org

［3］Wolf B.Biotinidase deficiency：if you have to have an inherited metabolic disease，this is the one to have. Genet Med，2012，14（6）：565-575.