12　β-酮硫解酶缺乏症　beta-ketothiolase deficiency

β-酮硫解酶缺乏症（beta-ketothiolase deficiency，BKD）是罕见的常染色体隐性遗传病，由β-酮硫解酶缺乏导致异亮氨酸代谢障碍和肝外酮体分解减少引起，临床以血和尿液中酮体增加、酸中毒和有机酸尿症为主要特征。

线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶（T2）缺乏症。

乙酰辅酶A乙酰基转移酶-1（ ACAT1）基因突变是导致BKD的病因。 ACAT1定位于11q22.3。国内有2例患者已明确分子遗传学诊断，均由错义突变引起，目前尚无有关热点突变的详细报道。

β-酮硫解酶在异亮氨酸分解反应的第六步中可使2-甲基-乙酰乙酰基辅酶A分解为乙酰辅酶A和丙酰辅酶A，同时也在酮体分解和脂肪酸氧化过程中发挥重要作用。当基因突变引起酶活性降低或丧失时，异亮氨酸的正常分解代谢和肝外酮体利用受到阻滞，致使大量酸性中间代谢产物和酮体在血液、组织中积聚，严重者可因代谢性酸中毒和多脏器功能异常死亡。

自1971年第1例BKD患者被报道以来，全世界至今已报道患者超过百余例，该病的总体发病率约为1/333 000~1/111 000，不同国家和地区存在较大差异。中国浙江省在对1 861 262名新生儿尿有机酸代谢筛查结果进行回顾分析后，发现2人诊断为β-酮硫解酶缺乏症，发病率为1/960 600。

患者临床表现变异较大，常见生长发育障碍、间歇发作酮症酸中毒、低血糖、拒乳、呕吐、腹泻、脱水等非特异性临床表现。可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或蛋白摄入过多后诱发急性发作，严重者可致认知功能损害、神经系统发育落后甚至死亡。患儿首次发作时的年龄多为6~24月龄，新生儿期通过血、尿代谢筛查诊断的患者早期可无症状。少数患者症状较轻甚至可无症状。

1.酸中毒临床表现，经新生儿筛查确诊的患者可无临床表现。

2.常规检测可见尿常规显示酮体阳性，血气分析pH降低，部分患者可有血糖明显升高或降低，血氨浓度升高。血常规及肝功能多无明显异常。

3.血串联质谱检测酰基肉碱谱可见血3-羟基戊酰肉碱（C5OH）、3-羟基丁酰肉碱（C4OH）及异戊烯酰肉碱（C5：1）浓度升高。

4.尿有机酸气相质谱检测可见尿2-甲基-3-羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸及3-羟基丁酸明显升高。

5.检测确定 ACAT1突变。

此病需要与C5OH增高的其他有机酸血症相鉴别，包括3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症，3-羟-3-甲基戊二酸尿症，3-甲基戊烯二酸尿症及多种羧化酶缺乏症。

BKD为常染色体隐性遗传，一般情况下患者的双亲均为致病突变携带者，但是没有表型。每次妊娠胎儿均有25%的概率为患者，50%的概率为无症状的携带者，25%的概率为正常个体。

对BKD高危家庭进行产前诊断是防止患儿在同一家庭中重现的重要手段。上海交通大学医学院附属新华医院近年来尝试利用串联质谱检测羊水中异戊烯酰肉碱（C5：1）及3-羟基戊酰肉碱（C5OH）水平，气相质谱检测羊水中2-甲基-3-羟基丁酸及甲基巴豆酰甘氨酸水平，同时配合羊水细胞的基因检测对胎儿做出分子遗传学诊断，取得了良好效果。

急性期应及时给予补液、纠酸等对症处理，解除发热、感染等诱发因素，静脉输入葡萄糖、左卡尼丁以减少蛋白质持续分解、保证热量供应，同时补充肉碱，促使患者体内蓄积的酸性代谢产物排出。病情缓解后应适当限制蛋白质摄入量，予高热量、低脂肪饮食，少量多餐，避免饥饿并口服补充左旋肉碱。另有研究报道，胰岛素对BKD患儿非糖尿病性酮症酸中毒的治疗确切有效。

首次发作时若能得到及时诊断和恰当对症治疗，多数患儿可完全恢复并长期维持正常。否则，急性代谢性酸中毒可反复发作，严重者导致死亡，幸存者多遗留严重的神经系统后遗症。因此，急性期的个体化处理和诊断后定期随访对于获得良好的预后至关重要。

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