第二节　药物治疗及用药指导

一、治疗药物的选择

当治疗目标确定以后，可按照一定的步骤来确定治疗药物，治疗药物选择的原则是药物治疗的安全性、有效性、经济性和规范性。

药物在发挥治疗作用的同时，可对机体产生不同程度的损害或改变病原体对药物的敏感性，甚至产生药源性疾病。用药安全是药物治疗的前提，只有满足基本的安全性要求的药物才能进入临床。产生药物治疗用药安全性问题的主要原因包括药物本身固有的药理学特性、药品质量问题和药物的不合理应用。

考虑药物的安全性还要注意禁忌证和药物相互作用。禁忌证是由药物的作用机制和病人的病理、生理学特性所决定的。一些特殊人群（如妊娠妇女、哺乳妇女、儿童、老年、肝肾功能障碍患者、过敏体质者等）因其特定的生理和病理学变化而成为发生用药安全性问题的高风险人群，他们常常被要求禁用或慎用某些药物。

药物治疗的有效性是选择药物的首要标准，应考虑以下因素：①只有利大于弊，药物治疗的有效性才有实际意义。②药物方面的因素，如药物的生物学特性、药物的理化性质、剂型、给药途径、药物之间的相互作用等因素均会影响药物治疗的有效性。③机体方面的因素，如患者的年龄、体重、性别、精神因素、病理状态、时间因素等对药物的治疗效果均可产生重要影响。④药物治疗的依从性。

药物治疗的经济性是要以最低的药物成本实现最好的治疗效果。制定药物治疗方案时应该注重治疗的总支出即治疗总成本，而不是单一的药费。因为有可能较高的药费支出（与低费用药物相比）可以缩短住院天数、避免或减轻药物不良反应、早日恢复工作，使病人从住院费、不良反应治疗费和工资损失的减少中获得充分补偿，治疗成本反而降低。显然这种具有降低总成本的药物即使药费较高一些也是值得选用的。

在药物治疗方面，药物治疗指南往往依据疾病的分型、分期、疾病的动态发展及并发症，对药物的选择、剂量、剂型、给药方案及疗程进行规范指导。在针对某一具体患者时，既要考虑指南的严肃性，又要注意个体化的灵活性。

基于上述标准进行药物选择时，可能会发现还有多种药物在这些方面都很相似，这时应优先选择具有较理想的药代动力学特性和质量可靠的药物。

二、给药方案的制定

给药方案就是为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表，以达到合理用药的目的。制定给药方案时，首先必须明确目标血药浓度范围。目标血药浓度范围一般为文献报道的安全有效范围，特殊患者可根据临床观察的药物有效性或毒性反应来确定。药物手册和药品说明书中推荐的标准剂量方案中的药物剂量大多数是能够保持有效血药浓度的平均剂量，一般是基于药物临床试验的研究结果制定的，属于群体模式化方案。由于多数情况下患者间的个体差异是有限的，故在初始治疗时，对安全、低毒的药物采用标准剂量方案获得预期疗效的概率是最大的。

① 半衰期小于30min的药物：维持药物有效治疗浓度有较大的困难。治疗指数低的药物一般要静脉滴注给药；具有高治疗指数的药物也可分次给药，但维持量要随给药间隔时间的延长而增大，这样才能保证血药浓度始终高于最低有效浓度。

② 半衰期在30min～8h的药物：主要考虑的是治疗指数和用药的方便性。治疗指数低的药物，每个半衰期给药1次，也可静脉注射给药；治疗指数高的药物可每1～3个半衰期给药1次。

③ 半衰期在8～24h的药物：最方便和最理想的给药方案是每个半衰期给药1次，如果需要立即达到稳态，可首剂加倍。

④ 半衰期大于24h的药物：每天给药1次较为方便，可提高患者对医嘱的依从性。如果需要立即达到稳态，可首剂加倍。

通过调整给药剂量或给药间隔时间达到所需平均稳态血药浓度。通常是根据平均稳态血药浓度和给药间隔确定给药剂量。

有些药物只要求稳态最大浓度不超过某一浓度，而有些药物因治疗指数大，上限浓度安全范围大，只要确定稳态最小浓度不低于某一浓度即可。

与静注给药相似，可以根据平均稳态血药浓度、稳态血药浓度范围、稳态最大浓度或稳态最小浓度设计。

当肾病患者应用某种全部或部分经肾消除，且治疗指数较低的药物时，通常很难掌握既维持疗效又不产生毒性的给药方案。因为此类药物在肾功能不良患者与正常人比较，t1/2要长得多，按肾功能正常人的给药方案很容易产生中毒和医疗事故。因此，对肾功能不良患者的给药方案需要进行调整。

肝功能减退时药物的选用及剂量调整，需要考虑肝功能减退对药物体内过程的影响程度，以及肝功能减退时该类药物及其代谢物发生毒性反应的可能性。

三、给药方案的调整

产生最小治疗效应的血药浓度称为治疗阈，而出现机体能耐受的最大不良反应时的血药浓度称为治疗上限。二者之间的范围称为药物的治疗窗。制定给药方案的目标是将血药浓度水平维持在治疗窗内。达到这一目标需要考虑两个因素：①治疗窗的位置和宽度，这是由药效学因素决定的；②血药浓度-时间曲线的形态特征，取决于药动学过程。

治疗过程中应密切关注和预测疾病的发展趋势，如果出现下述情况时，需要针对患者的药效学和（或）药动学特征改变，对标准给药方案进行相应调整，实行个体化给药治疗：治疗窗改变；血药浓度-时间曲线改变（包括整体降低或升高，或大幅波动而超出治疗窗）；治疗窗和药时曲线均改变。

药效学的改变可影响治疗窗的位置和宽度。当病人对药物产生了耐受性或同时使用了拮抗性药物时，治疗窗的位置可上移。这意味着需要更高的血药浓度才能产生同样效应。例如，使用吗啡镇痛的晚期癌症病人，由于对吗啡产生耐受性，虽然体重逐渐减轻，但吗啡用量却要递增才能维持镇痛效果。反之，高敏性病人或同时使用协同作用药物时，治疗窗的位置可下移，只需较低的血药浓度就能产生同样的效应。例如，心绞痛病人同时使用硝酸酯类和β受体阻断药时，两类药物相互协同可增强疗效，但也更容易出现低血压症状，应适当减小剂量。

治疗窗的宽度也可发生改变。例如，小儿支气管哮喘病人的中枢神经系统对氨茶碱比成人更敏感，易发生惊厥（治疗上限降低），而支气管平滑肌的敏感性相对差异不大（治疗阈不变），从而使治疗窗变窄，对剂量方案的准确性要求更高。治疗窗变宽的例子不多，而且一般不必因此改变剂量方案。

在个体病人中确定治疗窗的唯一方式是通过（标准剂量）试用、仔细监测和逻辑判断来实现。

药动学的改变可使血药浓度-时间曲线（药时曲线，c-t曲线）升高，或大幅波动而超出治疗窗外。具体而言，药时曲线受到药物的四个体内过程吸收、分布、代谢和排泄的影响。当吸收减少、分布增多、代谢和排泄加快时，药时曲线将降低；反之则药时曲线升高。这种影响已能通过药动学模型来定量描述，并可根据药动学参数来制定和调整剂量方案。

要得到完整的药时曲线需要在用药后连续多次检测血药浓度。这一般仅在Ⅰ期临床试验时进行。临床上获取个体病人药时曲线信息的方法是进行治疗药物监测（TDM），然而，这种方法并不能常规开展。简便而实用的方法仍然是通过了解病人的用药过程、观察病人用药后的反应及实验室检验结果来推断药时曲线的走势。

这种情况在临床上也可见到。例如，老年抑郁症病人，选用盐酸丙咪嗪治疗时，一般从推荐的成人剂量（25mg/次）的半量开始。原因是：①老年人对三环类抗抑郁药较敏感（治疗窗下移），采用成人全量时，血药浓度可能超出治疗窗以上，导致不良反应，尤其是抗胆碱作用和心脏副作用；②老年人因肝肾功能减退，使丙咪嗪及其活性代谢产物在体内的代谢和肾脏清除减慢，使药时曲线升高。若用成人全量则明显增加病人发生不良反应的风险。

为了获得与治疗窗相适应的药时曲线走势，可通过调整给药方案来实现，如改变给药次数、改变每日剂量，或同时改变两者。给药次数影响药时曲线上下波动的程度。每日剂量决定了药时曲线水平位置的高低。

当药时曲线整体低于或高于治疗窗时，应相应增加或减少每日剂量。改变每日剂量后，药物需经过4～5个半衰期才能达到新的稳态浓度。如要缩短这一过程，增量时可先给负荷量再给新维持量，减量时先停药一次，再开始给新剂量。但对那些增减剂量不宜过快的药物不能采用这种方法。当药时曲线波动过大或治疗窗较狭窄时，应增加给药次数。但对门诊病人，要考虑到过于频繁的用药会影响治疗的依从性，有可能时，可选择缓释制剂等长效剂型。另一方面，如希望增加药时曲线的波动时，则可减少给药次数。例如，氨基糖苷类抗生素的抗菌效应主要与药物的峰浓度相关，而不良反应主要与药物在体内的持续时间有关，将一日剂量一次给药，药物峰浓度增加而持续时间缩短，有利于增效减毒。糖皮质激素隔日疗法，将两日总量在隔日早晨一次给予，在保证疗效的同时减轻了对垂体-肾上腺皮质轴的抑制性影响。

四、患者的依从性与用药指导

依从性是指患者按照医生的规定进行治疗、与医嘱一致的行为，是药物治疗有效性的基础。当患者能遵守医师制定的治疗方案、服从护理人员和药师对其健康方面的指导时，就认为患者具有依从性；反之则认为缺乏依从性。无论药物选择和剂量方案制定有多么正确，如果病人不依从也将难以产生预期的治疗效果。依从性并不只限于药物治疗，还包括对饮食、吸烟、运动、家庭生活等生活习惯、行为方式等方面指导的遵从。

（1）不按处方取药　有的门诊患者拿到处方后并不取药，住院患者在出院时也不去取应继续服用的药物。

（2）不按医嘱用药　包括剂量错误、次数错误、用药时间或顺序不恰当、用药途径或方法错误、用药目的不对。

（3）提前终止用药　病人错误地以为不需要再用药了，比如症状已改善或一次开的药量已服完。

（4）不当的自行用药　有病人认为自己的症状与他人相似而服用他人的药物。

（5）重复就诊　表现在就诊于不同专科，或者同时就诊于不同医院，或者中西医同时就诊，而不告知医生有关详细情况，造成相同或者相似药物重复服用。

（1）患者未完全理解医嘱，导致用药剂量、时间、方法错误。

（2）医生指定的给药方案太复杂，与患者日常工作生活发生冲突，不能完全执行。

（3）药物发挥作用的时间较慢或效果不明显，甚至发生不良反应，导致患者自行调整剂量或换药、停药。

（4）药品的包装质量、剂型、颜色、口味等影响了患者的服药依从性。

（5）个别患者由于经济因素而停药。

（1）治疗失败　有些患者因对依从性缺乏正确的理解与认识，随意自行调整药物剂量或随意停药，以致治疗失败。如很多患者对感染性疾病采用短期抗菌药物治疗不能坚持1个疗程，往往提前停药，其实感染并未得到有效控制。

（2）严重中毒　有的患者在接受药物治疗初期，因效果不显著自行加大用药剂量，发生严重中毒，如地高辛。

（3）干扰临床试验结果　在新药临床试验中，如果有的药物具有令人不愉快的外观和气味或者用药方法较为繁琐，患者的不依从性就会对临床设计好的双盲、随机或对照研究产生影响，甚至导致临床试验失败。

（1）用药方案尽量简化，使用半衰期较长的药物或缓控释制剂，每日一次给药。

（2）针对不同患者人群，可选择符合不同人群生理及心理特点的药物，如儿童及老年人避免选择体积过大的药片；儿童可选择味甜的药品。

（3）要用通俗、简洁的言语向患者说明各个药物的用法用量、注意事项，以及可能产生的不良反应，对老年或耳聋、记忆力差的患者就更要有耐心，最好在药袋或药盒上写清楚，防止错服、漏服或误服。

（4）使患者了解药物的重要性，对于效果不易察觉或起效缓慢的药物，应特别提示患者坚持服药。

（5）告知患者如何鉴别哪些是严重不良反应，如若发生不良反应，应采取哪些措施。如果遇到自己不能判明的情况时要及时与医生联系，千万不能自作主张。

（6）经常督促、检查医嘱执行情况，及时了解、解除患者用药过程中出现的问题，消除患者在用药过程中产生的顾虑，增加信任度。

医学和药学属于专业性非常强的特殊领域，绝大多数患者是不可能掌握较全面的医学和药学知识的，因此向患者提供用药指导的目的是帮助患者正确地认识药物，正确地服用药物，保证药物发挥应有的疗效。药师利用自己掌握的专业知识给患者提供用药指导，其产生的作用是巨大的。

（1）最大程度上提高患者的药物治疗效果，提高用药的依从性、有效性和安全性。

（2）减少药品发生不良反应的概率。

（3）指导合理用药，优化药物治疗方案，并节约医药资源。

（4）在专业上与临床医师互补，最终不仅为患者提供最合适的个体化用药方案，而且使这个方案得以正确实施，使患者病情好转或痊愈。

（5）提高药师在社会和公众心目中的位置。

总之，患者需要了解更多的药物知识，医师、药师、护师有责任、有义务通过用药指导为患者提供专业知识，预防、解决与药物治疗有关的问题，及时发现用药依从性的原因，确定最佳解决方法，提高患者药物治疗的依从性。