第5章 妇产科疾病介入治疗概述(4)
(2)常用的白蛋白药物微球是一种可降解性化疗栓塞剂，微球粒径为45)m左右。白蛋白在油一水相中乳化后形成球形交链蛋白素，化疗药物渗入白蛋白基质中。在药物微球形成过程中，蛋白交换程度决定了药物微球的降解时间。随着微球降解，药物从微球中缓慢释放。
药物从微囊和微球中释放受许多因素影响，这些因素包括：①粒径，粒径越小药物的弥散面积越大，释放速度越快。②交联程度，微球高度交联，可增加体内稳定性和降解时间，减慢药物释放速度。③药物渗入量。④微囊和微球的膨胀系数。⑤药物的理化特性（可溶性、扩散和分离系数）。⑥微囊壁的厚度、孔隙大小。
5.微囊和微球的栓塞方法取出一定量（化疗药物含量）加生理盐水和造影剂，通过选择性或超选择性插入肿瘤供血动脉的导管，在透视下缓慢注入靶动脉，注入时需避免反流入其他动脉。
微囊和微球作为一种不溶于水的微粒，经导管注入肿瘤的供血动脉后停滞于肿瘤的小血管内，阻断肿瘤血供，产生栓塞效应；同时，微囊又作为抗癌药物的携带者，主动或被动地将抗癌药物运送至肿瘤区域，在局部发挥化疗作用。微囊和微球颗粒很小，可阻塞至毛细血管前动脉水平。因此，微囊和微球栓塞较其他类型栓塞剂更不易形成侧支循环。微囊和微球到达局部后，逐渐释出其内含的抗癌药物并向周围组织弥散，长时间保持肿瘤组织内药物呈高浓度状态。
6.微囊和微球的作用机制化疗药物微囊和微球具有显着的双重抗癌作用，一是阻断动脉血流和末梢性栓塞的作用，二是药物缓释后的局部化疗作用，栓塞和化疗作用可互相促进，呈现增强效应。栓塞阻断了肿瘤血供，导致靶器官缺血、缺氧，血管通透性增加，有利于化学药物向组织中渗入，可增强肝癌细胞对化疗药物的反应；反之，受到化疗药物作用后的肿瘤细胞对缺血缺氧的每敏感性增加，则易于发生坏死。
(九）鱼肝油酸纳
属不饱和脂肪酸钠盐，是一种血管硬化剂。临床常用于静脉曲张、血管瘤的硬化治疗。作用机制是造成静脉内皮细胞损伤、脱落，血管内皮下的胶原暴露激活内源凝血系统，使聚集起来的血小板大量黏附导致血栓形成。
国内李彦豪等首先将其应用于动脉栓塞。注入动脉后先引起微循环及动脉末梢受损，表现为通透性增加和组织内的出血性渗出，然后引起血细胞崩解，血浆成分析出造成靶血管和末梢血管广泛血栓形成，使靶器官严重坏死达到永久栓塞目的。
鱼肝油酸钠可单独应用，用量为5~30ml，但与碘油和明胶海绵合用可减少用量，与碘油合用其比例为1：1或2：1。鱼肝油酸钠的局部刺激性较大，栓塞时疼痛较明显，应做好对症处理。偶可引起皮疹等过敏反应。
(十）中药抗肿瘤栓塞刹
1.鸦胆子油鸦胆子（brucea，javanica)系苦木科植物的成熟果实，用鸦胆子油制成的静脉乳剂对多种肿瘤有效。抗肿瘤主要成分有鸦胆子苦素、苦木内酯、鸦胆子油苦醇及油酸。主要用于治疗消化管癌、乳腺癌、皮肤癌、宫颈癌、肝癌和肺癌等。
体外观察发现鸦胆子油静脉乳剂对艾氏腹水细胞、肝癌腹水型癌细胞都有直接的杀伤作用，其抑瘤率达100%，电子显微镜观察，鸦胆子油静脉乳剂可以使肿瘤细胞呈现不同程度的破坏，轻者，细胞轮廓和结构存在，细胞膜完整，仅见核周围间隙增宽，线粒体肿胀，粗面内质网扩张及局部脱粒；重者，细胞膜缺损，线粒体严重空化及部分细胞完全崩解。还可以观察到药物对肿瘤细胞的破坏程度随药物浓度的加大而增强。
鸦胆子油的抗癌作用机制一般认为可能通过增强细胞膜的表面活性来改变细胞膜的通透性。由于药物的作用，造成线粒体的异常变化。抑制肿瘤细胞呼吸作用，使肿瘤细胞在能量缺乏的情况下死亡。也有人认为鸦胆子油的抗癌作用是通过抑制DNA的合成来实现的。还有一种可能是增强了机体免疫系统的作用。
鸦胆子油动脉栓塞的机制可能是油滴本身的直接栓塞作用和激活了凝血系统，促进血液凝固共同作用的结果。实验结果证明，鸦胆子油具有良好的动脉栓塞作用，能引起明显的组织坏死，具有永久的栓塞作用。
2.中药白及中药白及是一种广谱抗肿瘤药物，其干燥粉末消毒后与造影剂混合成糊状，经导管注入肿瘤供血动脉内，可机械性地栓塞动脉血管，阻断血流，而且有抑制肿瘤细胞、止血和抑制革兰阳性菌的多重功效。混合的黏稠度则根据靶血管口径大小掌握，黏稠度愈低愈能栓塞较小血管分支。
(十一）放射性物质标记栓塞剂
采用栓塞剂标记放射性元素可达到栓塞和内放射治疗的双重目的。已使用的有131或1251标记的碘油、核素，或唧标记微球，后者较为理想。
核素微球的基质材料有树脂、陶瓷和玻璃等，玻璃为生物非降解材料，放射性核素与之耦联后不易泄漏，从而避免了骨髓抑制、肺纤维化等严重并发症的发生。国内已制91玻璃微球，是一种有前途的内放疗栓塞剂：Y产生的是一种纯P射线，对组织穿透力差（平均组织穿透力仅为2.5mm)，这就使得核素微球(放射源）周围的组织放射剂量很高，而随着距离的增加放射剂量迅速下降，从而大幅度提高了正常肝脏组织对放射剂量的耐受性。
实验证明，正常兔的肝脏能耐受经肝动脉注入玻璃微球，其吸收剂量可达114~345Gy，能耐受经门静脉注入吸收剂量达24~437Gy。患者肝脏可耐受平均吸收剂量50-100Gy，癌/肝放射比可达3：1~14：1，这些放射性微球能凝集在癌结节内引起明显坏死，仅在周边有少量癌细胞存留。
(十二）新型栓塞剂的研制
1.磁性栓塞剂磁性栓塞剂在目前还是处于研究试验阶段，但无疑为栓塞剂的研究提供了一个方向。目前较多应用四氧化三铁（Fe304)作为磁性物质，将其制成颗粒，在磁场的作用下聚集在靶器官或靶血管周围，产生作用。可以是应用Fe304作单独的栓塞，也可以应用其携带抗癌药物形成带药颗粒进行栓塞化疗。在动物试验方面袁曙光等通过对4只兔经麻醉后从颈动脉或股动脉处插管，用Fe304微粒栓塞。肾动脉后不同时间复查造影，动脉血管栓塞彻底，均未见侧支血管形成。平片见栓塞血管呈铸型状，如“枯树枝”，持久栓塞靶区。病理检查，Few）微粒栓塞肾脏各级分支血管，肾组织细胞坏死彻底，肾体积明显缩小，纤维结缔组织增多。
虽未做Few微粒体内毒性试验，但实验中动物生命体征无明显变化，短期内均未见死亡。有人研究报道，用Fe；微粒的注射量达168mgFe/kg时，没有明显的不良反应出现，组织病理学研究也无很大变化。赵玲等对磁性抗癌微球进行的急、慢性毒性试验，结果显示实验动物的心肝肾等脏器均未见明显组织学等改变。研究证实，Few微粒栓塞血管安全持久、释放容易，出导管后由于其磁性相互作用，可集聚成较大颗粒，既可作较大血管栓塞，也可行微血管栓塞，且栓塞后不易形成侧支循环。关于其磁性作用，可有效地防止栓塞剂通过动静脉瘘、动静脉短路、毛细血管而导致异位栓塞的并发症。
20世纪90年代王平康等临床研究报道，磁性微球除具有栓塞、化疗的双重抗癌作用外，尚独有在体外磁导向的优良性能，对特定血管(如肝癌、肺部、胃癌、贲门癌、食管癌）的靶向准确性很高，治疗恶性肿瘤疗效显着，并且安全可靠、可试用于临床。国外有人报道，在外加磁场及无磁场下，对阿霉素磁性微球在小鼠体内释放活性比较研究得出，外加磁场可增加阿霉素释放活性，对正常心、肝、肾无明显影响。
2.可显影栓塞微球国内李维新等制备以明胶和聚乙烯醇作为栓塞剂骨架，以硫酸钡、泛影葡胺、钽粉、优维显和碘化钠作为显影剂，应用乳化聚合法技术制备明胶微球和聚乙烯醇微球可显影栓塞微球。具有良好的分散性、膨胀性和生物相容性，是较为理想的固体栓塞材料；在制备的过程中加入泛影葡胺和硫酸钡等造影剂，或将离子碘交联于微球骨架上，可使制得的微球在X线下显影，从而使操作者在治疗当中可以随时了解栓塞的准确性、栓塞的范围、栓塞的致密程度以及是否发生误栓等，以提高栓塞治疗的可控性。并进行了动物试验，获得较好的栓塞效果。
3.磁性药物纳米粒（magneticnanoparticles)磁性药物纳米粒主要由磁性材料、高分子骨架材料和抗癌药物三部分组成。第一部分为骨架材料，它需具有一定通透性且无毒性，在人体组织内能被逐渐溶解或消化吸收，同时把包裹的抗癌药物逐渐放出。其中白蛋白最常用。第二部分为磁性材料。磁材的粒径越小越好，一般直径在10~30nm；要求无毒副作用、有良好的磁效应和灵敏度、在外加磁场的感应下能定向移动和集中并能固定在肿瘤部位。Fe：304因粒子直径小、灵敏度高、毒性低、性质稳定、原材料易得而广被采用。第三部分为药物。磁性纳米粒所包裹的药物应具备以下特性：①药物有一定的水溶性。
②不与磁性材料和骨架材料起化学反应。③临床上经常使用。
磁性纳米粒制剂除具有一般纳米粒应具备的性质外还具有以下特性：①可以更有效地减少网状内皮系统的吞噬。②对于体外磁场有相应的磁响应性。③与常规剂量相比可以减少用药剂量，磁性纳米粒可以提高靶区药物浓度，减少血循环中的药物分布。④磁性药物纳米粒缓释性能更优良。⑤加速产生药效，提高疗效。⑥磁性药物纳米粒对靶器官的动脉栓塞作用。⑦实体瘤摄取的磁性纳米粒足以在MR上显像，因而有可作为实体瘤的显像剂，便于随访观察。⑧克服肿瘤细胞的耐药性。