第4章 妇产科疾病介入治疗概述(3)

(4)KMG的溶胀特性。KMG进入血液后可迅速溶胀，溶胀压强为7.2kPa±0.5kPa，略大于微小动脉收缩压，溶胀比率为38.3%±5.2%，略大于微小动脉舒张比率，使其嵌顿在靶血管的部位，靶向栓塞定位更好，栓塞更确切。

(5)靶向给药系统。KMG可制备成携带靶药的固态血管栓塞剂，根据临床要求设计和研究粒径可调、载药量可调、药物的释放速度可调、材料的降解速度可调的几种载药微球进入靶器官后可定时定点地释放靶药。

(6)显影示踪。在微球栓塞剂中添加显影剂，使微球具有可视性，以减少不必要的误栓外还具有临床疗效跟踪和诊断的意义。例如，在KMG的加工过程中，加入一定比例的钽粉，可使其在X线下显影示踪。

(五）不镑钢螺圈（coil)

属机械性栓子，可产生永久性血管栓塞作用。Gianturc等1975年首先应用。一般带有涤纶线，无毒性。螺圈栓塞的机制是机械性阻塞和涤纶织物在血管内引起的异物反应，形成血栓后堵塞血管。它的主要优点是栓塞作用永久，可用于较大动脉的近端栓塞，如肝动脉，肾动脉主干和髂内动脉等的栓塞，而且便于随访观察。缺点是不能栓塞肿瘤内血管，易形成侧支循环，单独使用时效果不佳。螺圈的规格有直径2mm-3mm-5mm-8mm-10mm-12mm和15mm，分别用于不同口径的血管。

早期的螺圈在其尾端携带有羊毛线，只能使用7F的Teflon导管和特制的硬导丝进行栓塞操作，使用很不方便。至1978年，发明了微型螺圈，可以通过5F的聚乙烯导管。进入20世纪80年代，螺圈进一步完善，可以通过5~6F的各种形状导管（如Cobra-Hook和Simmons等）进行操作，采用0.038英寸（1英寸！0.0254米）的普通导丝即可推送。

螺圈栓塞的方法应注意以下7个方面。

(1)导管应选择0.038英寸内径，以利螺圈通过。导管远端不能有侧孔，否则螺圈可堵塞侧孔或通过侧孔释放造成异位栓塞。

(2)推送导丝应用活动芯型，远端有足够长的柔软段，因为导管选择插入血管后用硬头导丝可使导管从靶血管弹出，所以栓塞前最好用0.038英寸的导丝实验性地通过1次，确保导管位置不变时再进行栓塞。

(3)栓塞前应进行详细的血管造影，其作用一是可以证实导管的位置，确保释放准确无误；二是确定血管的口径大小后准确地选择螺圈的型号。螺圈的直径应大约等于血管造影像上靶血管的直径，如果螺圈的直径过大，在血管内不能形成螺旋可使其伸展延长，近端退回到分又甚至主动脉，远端有穿破动脉壁的危险；如果螺圈太小，可随血流进入小血管分支或反流进入大动脉。

(4)一旦螺圈选择合适即可进行栓塞，方法是先将装有螺圈的导入器送入导管的尾端，再用硬导丝推入导管内，最后换用软头导丝将导管推出远端。注意导丝不能太细，否则可与螺圈在导管内重叠造成堵塞，出现这种情况时，必须将导管和导丝一同撤出，再换用导管重新操作。

(5)在一个血管内使用多个螺圈栓塞时不可避免地会造成血流动力学改变，有时可导致栓塞的螺圈松动脱出，这种情况栓塞时最好在螺圈形成血栓之前保留一定血流量。如果可能，螺圈之间应互相重叠。

(6)如果进行肾动脉术前栓塞，螺圈应放置在较深的位置。否则手术结扎动脉时可使其脱落入主动脉，造成异位栓塞。

(7)为了安全，进行螺圈栓塞时最好备有血管内取异物网篮，以免在意外脱出时造成严重后果。

(六）无水乙醇

Ellman于1980年首先将无水乙醇用于肾动脉栓塞，无水乙醇是一种非常好的血管内注射的组织坏死剂。

1.无水酒精的优点

(1)乙醇为非黏稠性液体，不受导管管径粗细的限制，可通过最细小的导管注射。

(2)取材方便，价廉，操作简单。

(3)靶血管呈持久性闭塞，使靶器官发生均匀梗死，无血管再通。

(4)具有无菌性，有抗感染之功效。

(5)局部作用强烈，乙醇在毛细血管内形成弥漫性血栓，具有主干和末梢动脉闭塞的效果。

(6)无严重全身反应。

2.乙醇动脉栓塞的机制

(1)造成小血管内皮细胞损伤，使内皮细胞收缩，表面变粗糙，细胞器暴露，内皮细胞间裂隙变大。

(2)使血细胞损伤，血内蛋白质变性沉淀，开始凝聚并进入组织间。

(3)乙醇改变了血液流体力学性质，使血液由轴流变为边流，血细胞和血浆、水分离。

(4)乙醇直接渗透细胞并经内皮之间开大的裂口进入组织间，使组织细胞变性，生物活性消失，血管周围组织坏死。

(5)血管内微小血栓形成，造成血管腔阻塞。

实验证明20%以上的乙醇即有动脉栓塞作用，10%以下则对组织无损伤。无水乙醇栓塞总量最大可用至0.56ml/kg。这时体循环含量约等于酒醉剂量1000mg/L的一半，远低于中毒剂量5000mg/L的水平，所以在安全范围之内。

3.无水酒精的应用方法

(1)首先将少量非离子造影剂溶解于无水乙醇，有利于在注入动脉栓塞时透视观察。不能用离子型造影剂，因为其不能完全溶解在无水乙醇中。

(2)导管尽量超选择插入肿瘤供血动脉，减少正常组织损伤和避免反流。

(3)注射时一定要在透视下观察，速率2ml/s，肾段动脉每支用量5-10ml。

(4)栓塞完15分钟之后复查血管造影，观察栓塞效果。

(5)栓塞时应特别注意的是避免无水乙醇反流入主动脉，文献有报道进行降动脉栓塞时无水乙醇反流入主动脉后，又流入肠系膜下动脉造成左半结肠梗死。

(6)为了避免反流的并发症，较好的办法是使用球囊导管阻断血流后再注射无水乙醇，较普通导管的优点一是可以避免反流；二是可以阻断血流，延长无水乙醇与阻塞动脉血管床的接触时间，避免被血流稀释，提高栓塞效果；三是可以免去超选择动脉插管的不必要操作，在靶动脉主干即可进行栓塞。球囊导管的使用方法是将其置于肾动脉主干的中部，膨胀球囊后通过导管腔以每秒1~5ml的速率注入无水乙醇，然后保持球囊膨胀状态10-15分钟，结束后抽出球囊内造影剂，造影观察栓塞效果，不满意时重复进行栓塞。效果良好时肾动脉分支应完全阻断，与普通导管相比无水乙醇可酌量减少。

(7)栓塞过程中，大多数患者有中、重度栓塞侧胁部疼痛。栓塞后综合征如疼痛、恶心呕吐及轻度发热等可持续几天，应积极对症治疗，术后5天内应给予广谱抗生素预防感染。

无水乙醇最常用于肾肿瘤的动脉栓塞。无水乙醇也可用于肝癌的肝动脉栓塞，实验证明，无水乙醇单独肝动脉注入10~15分钟后即可造成肝固有动脉完全闭塞，肝组织梗死。继而可造成门脉区严重纤维化，毛细胆管管腔变窄或闭塞，导致肝叶萎缩。所以，临床常与碘油以1-1的比例混合成乳剂使用，或与化疗药物微囊以一定比例混合使用，单独用于肝癌栓塞较少。无水酒精禁用于盆腔疾病的栓塞治疗。

(七）碘油

碘油是否可视为一种栓塞剂尚有不同的看法，一般注入动脉后可引起暂时性的轻微血管栓塞。但其可携带化疗药物选择性停滞于恶性肿瘤的血窦内，使其有导向化疗的作用。最近的研究表明，加热至120°C的碘油注入血管后可造成血管栓塞。主要用于肝癌的化疗性栓塞治疗，亦可用于其他恶性肿瘤。

目前临床应用的碘油大致有二大类（一类是国产的40%碘油，另一类是国外产品lipodol(碘油）或者lipodol-ultrafluid(超液态碘油）等。前一类碘油黏度大，与化疗药物混合后难以经导管注射，后一类黏度较低而易于注射。

1.栓塞机制碘油用于肝癌的诊断和治疗源于1979年，日本学者中熊健一郎首先发现碘油可选择性长期滞留于肝癌及其子结节内，可长达数月至1年以上。组织学研究证明碘油主要滞留于肝血窦、肝组织间隙及25~250)m的小动脉内，其长期滞留的机制目前还不十分清楚，可能是由于肿瘤组织结构的特殊性而致。因为碘油为脂性物质，在正常肝组织内可逐渐变成小颗粒通过小血管进入肝窦，然后缓慢地渗入肝细胞参与代谢或像乳糜粒一样被Kupffer细胞吞噬，后被肝淋巴系统运走而清除。肝癌血管丰富、血流量大，碘油因虹吸作用而“选择性”地流向肿瘤区；肿瘤内的新生血管走行迂曲，管壁缺乏肌层和弹力层，无神经支配，而且由于肿瘤血管的渗透性增高，致黏滞性较大的油剂不易被血流冲散而滞留在肿瘤血管、血窦内和（或）漏出到肿瘤组织间隙内，由于肿瘤组织缺乏Kupffei？细胞和淋巴系统，不能将这些碘油清除而使其能长期滞留在肿瘤内。

临床上是利用碘油对癌组织这种特殊的亲和力，将其与化疗药物配合一起制成碘油化疗药物栓塞剂，选择性注入肿瘤供血动脉。碘油可作为药物载体选择性地把药物带到肝肿瘤组织，并长期滞留其内缓慢释放抗癌药物，使肿瘤组织保持高浓度的药物，加上油滴在肿瘤内小血管的栓塞作用可起到持续局部化疗和部分栓塞的作用。

2.碘油化学栓塞剂的制备碘油化疗药物栓塞剂有乳剂（emulsion)和混悬剂（suspension)2种，前者是先将化疗药物用生理盐水等乳化以后再与碘油混合，后者是将化疗药物直接与碘油混合。其配制方法多种多样，主要有：

(1)脂溶性化疗药物聚苯乙（smancs)直接溶于碘油，比例为Smancs：碘油=1mg：1ml。

(2)化疗药物MMC10~14mg和(或）ADM40~60mg与10~20ml碘油用高压乳匀泵混合制成乳剂，或分别吸入有金属连接管的注射器内，用来回泵的方法使之乳化，或简单在小杯内用注射器反复抽吸混合成混悬剂，MMC或ADM可先溶于少量（3~4ml)蒸馏水或生理盐水中，加或不加泛影葡胺，与碘油比重相等最好，乳剂中如加入10%的乳化剂span-80或硬脂酸铝可使其更加稳定，有助于提高疗效。

(3)5-FU10ml(250mg)与碘油10~15ml用注射器来回抽吸，充分混合成混悬剂。

碘油乳剂经导管注射时一定要在透视下严密观察。使用1~5ml注射器缓慢注入，避免反流入胃十二指肠动脉或其他非靶血管。

通过改变化疗药物和碘油乳剂的剂型，可控制药物释放的速度。实验结果证明，将5-FU，MMC、ADM分别与碘油制成油包水型（W/0)乳剂、水包油型（0/W)乳剂和混悬乳剂，化疗药物以W/0型释放最慢，血浆药物浓度明显降低并延长，混悬乳剂次之。如果将三者同时与碘油制成W/0型乳剂，3种药物的释放速度与其单纯与碘油制成的乳剂释放速度是一致的，以5-FU最快，24小时约释放出浓度的50%，MMC和ADM较慢，24小时约释放出5.7%。

3.碘油的优点

(1)碘油可长期"1~2年）积聚于肝癌的肿瘤血管内，起持久的栓塞作用。

(2)碘油可作为化疗药物的载体，使化疗药物在肿瘤内发挥作用。

(3)碘油充填肿瘤后能基本代表肿瘤大小和形态变化。

(4)碘油显示小的肿瘤结节优于普通血管造影，能更准确地确定肿瘤分布的范围，从而对治疗方案如手术切除可能性及切除范围提供更可靠的依据。

(5)对难以进行超选择插管达肝固有动脉的患者，仍可行碘油栓塞。

(6)不影响其他治疗，如手术切除、放疗和重复栓塞的施行。

(7)碘油在正常肝组织内1~2周即很快排空，很少引起严重不良反应。

(八）化疗药物微囊和微球

1.微囊（microcapsules，MC)是将固体或液体化疗药物作为芯料，利用高分子物质或共聚物作为囊材包绕于药物表面，做成半透性或密封的微型胶囊。MC外观呈颗粒状或圆球形，直径一般在50~400)m。60年代初开始应用药物MC，主要用于减小药物的刺激性，增强其稳定性及制备长效制剂等。80年代以来，介入放射学家开始用抗癌药物MC制剂作为动脉栓塞剂，对肿瘤进行栓塞化疗。有多种方法可以制作MC，如喷雾干燥法（spraydrying)、静电沉积法(electrostaticdeposition)、界面缩聚法(phaseseparationcoacervation)等。

2.微球(microspheres)是将化疗药物和载体如白蛋白、明胶、淀粉、乙基纤维素、PVA等混合在一起，经交联反应或热降解法等方法制作而成。微球呈颗粒或球形，直径一般在50~500)m。早期的放射学工作者使用核素标记的白蛋白微球进行肺、肝、循环系统和网状内皮系统的功能扫描研究。1974年Kramer等首先提出了白蛋白微球对人体实体性恶性肿瘤导向治疗的可行性，随后许多学者对各种微球应用于恶性肿瘤栓塞化疗进行了大量的实验研究和临床实践。为提高微球栓塞的靶向性，近年有学者进行了化疗药物的磁性微球栓塞剂的研究，系在制备微球时加入磁响应物质如Fe304等，注入微球时在体外靶区施加定向外磁场，能有效地将微球吸引入靶部位，避免不必要的异位栓塞等并发症。

3.药物微球和微囊的类型药物微球及微囊根据基质的生物降解性质分为可降解性和不可降解性2种类型。

用作微囊和微球的化疗药物应具备半衰期短、分子质量小、水溶性良好和常规使用剂量不太大等特点，才能发挥化疗栓塞作用。反之就会影响药物的释放和利用，降低药物微囊和微球的作用。常用的药物有MMC、ADM、DDP等，国内也有学者使用中药鸦胆子油作为芯料制作微囊。

制备药物微囊和微球所需的基质必须满足以下要求（①具有一定的机械强度和理化稳定性。②具有缓释性，释出药物能在靶区维持较高治疗浓度。③具有良好的生物相容性，长时间滞留于栓塞部位无毒性和抗原性。基质常用的有乙基纤维素、聚乳酸、白蛋白、淀粉、硅橡胶和琼脂多糖等。

4.常用的药物微囊和微球

(1)乙基纤维素药物微囊。是一种不可降解性化疗栓塞剂，不为机体所吸收，故为良好的栓塞剂，同时它又是半透膜，允许药物缓慢释放。微囊呈球形，直径一般在50~350)m，可进入较小的动脉。乙基纤维素在凝集和聚合下形成微囊外壳，中央包裹化疗药物，外壳和核心的比例是4：1。扫描电镜可见乙基纤维素微囊外壳有若干小孔，药物可能通过孔隙以简单扩散方式向外渗出。