案例5　寻找噬血细胞综合征背后的原因

长海医院风湿免疫科　高颖

病例介绍

1．病史

患者，女性，19岁。

因“四肢伸侧红斑伴高热1月余”于2018年9月入院。

患者1个月前（2018年8月）被电瓶车碾压右足后出现足背红色瘀斑，随后逐渐进展为四肢伸侧多发暗红色斑疹；伴有高热，最高体温40℃，无规律，伴盗汗；双侧踝、腕、膝、肘关节肿胀压痛，影响行走，无面部红斑、口腔溃疡、脱发、泡沫尿、视物模糊、雷诺现象、无力等，外院查血WBC 12.8×109/L、 N% 95%、 Hb 110 g/L、 ESR 58 mm/h、 CRP 98.1 mg/L，予亚胺培南西司他丁+莫西沙星抗感染，仍发热40℃左右。于是入我院行骨穿、结核T细胞检测（TB-IGRA），未见异常；抗Jo-1抗体（+），诊断“未分化结缔组织病（UCTD）”，予甲泼尼龙40 mg抗炎、前列地尔扩血管、沙利度胺调节免疫，发热及皮疹好转，甲泼尼龙减至32 mg每日一次口服出院。3周后再次因发热入院。

既往有缺铁性贫血、WBC减少病史，父系有血液病家族史（不详）。

2．检查

查体：全身未触及肿大淋巴结；双下肺呼吸音弱，左下肺局部湿啰音；双下肢可见斑片状暗红色红斑，局部可见皮屑；双踝关节压痛，双下肢凹陷性水肿；四肢肌力Ⅴ级。

入院查：血WBC 4.8×109/L，嗜酸性粒细胞（E）% 9.3%， PLT 31×109/L， Hb 115 g/L；尿蛋白（++）、尿蛋白／尿肌酐1.0 g/g。肝功能：ALT 206 U/L， AST 193 U/L，碱性磷酸酶（ALP）173 U/L， LDH 1 383 U/L， TG 2.27 g/L。铁蛋白＞2 000 μg/L； ESR 18 mm/h， CRP 158 mg/L， C3 0.64 g/L， C4 0.13 g/L， ANA（+），抗SSA抗体（±）；IL-2R＞7 500 U/ml；肾功能（-）。胸部CT：两肺多发小结节，颈根部及纵隔多发淋巴结影，双侧胸腔积液，心包积液。进一步完善骨髓穿刺检查（图5-1）：粒系、红系轻度病态造血，噬血细胞骨髓象，伴外周血嗜酸细胞增多，淋巴细胞流式分群提示NK细胞比例仅为1.2%。

3．诊疗经过

结合患者临床表现和实验室检查，初步诊断系统性红斑狼疮、继发性噬血细胞综合征。但是系统性红斑狼疮的诊断需排除感染和肿瘤。治疗上先予地塞米松30 mg/d、依托泊苷100 mg/d，治疗3天，后改为环孢素125 mg， 1天2次，2周后随访血常规、炎症指标、纤维蛋白原较前改善不明显。进一步进行感染的排查，TB-IGRA（-），血培养示肠炎沙门菌（+），予左氧氟沙星+头孢哌酮+万古霉素抗感染；血新一代测序技术（NGS）检查回报：小韦荣球菌、唾液链球菌、轻型链球菌、副流感嗜血杆菌、奇异劳特罗普菌、毗邻颗粒链菌、结核分枝杆菌复合群感染；支气管镜检查：淋巴结呈液性表现。超声引导下经支气管针吸（EBUS-TBNA）取活检，病理提示为坏死组织（图5-2），涂片提示抗酸杆菌（++++）。

最终修正诊断：混合感染（含分枝杆菌）继发肝肺综合征、继发性噬血细胞综合征。转入肺科医院接受异烟肼+乙胺丁醇+吡嗪酰胺+阿米卡星四联抗结核治疗。随后又出现肺部金葡菌感染，PaO2下降，卡氏肺孢子虫感染可疑，予利奈唑胺+磺胺甲基异唑+卡泊芬净抗感染治疗，同时予甲泼尼龙（80 mg，每天1次）+环孢素（125 mg，每天2次）+丙种球蛋白治疗。复查WBC 8.3×109/L， PLT 80×109/L， Hb 98 g/L，纤维蛋白原5.12 g/L。

病例解析

当结核遭遇噬血细胞综合征，会增加诊断的难度。噬血细胞综合征引起的发热通常以高热为主，和结核低热、盗汗的临床表现不符合；肝肺综合征影响NK细胞和效应T细胞功能，而TB-IGRA需要效应T细胞释放γ干扰素（IFN-γ），因此这类患者外周血的T细胞可能无法对抗原做出反应，导致TB-IGRA假阴性。此时，我们需要通过多种检查手段（如血培养、NGS、组织学检查）来明确诊断。

本例精要

1．定义

噬血细胞综合征是一种单核巨噬系统反应性增生的组织细胞病，主要是由于细胞毒性T细胞（CTL）及NK细胞功能缺陷导致抗原清除障碍，单核巨噬系统接受持续抗原刺激而过度活化增殖，产生大量炎症细胞因子而导致的一组临床综合征。

2．病因

噬血细胞综合征主要分为原发性（遗传性）及继发性。前者为常染色体隐性遗传或X连锁遗传，存在明确基因缺陷或家族史。后者可由感染（主要为EBV感染）、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物、获得性免疫缺陷（如移植）等多种因素引起。

3．临床特征

发热、脾大、全血细胞减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白，并可在骨髓、脾脏或淋巴结活检中发现噬血现象。

4．实验室检查

多为全血细胞减少（PLT减少更常见），高甘油三酯血症，转氨酶、铁蛋白升高，纤维蛋白原降低、NK细胞数量及功能的降低，细胞因子可溶性CD25升高，骨髓可见噬血现象。

5．诊断

现广泛使用国际组织细胞协会制定的《噬血细胞综合征诊断指南（2004）》，满足以下2条之一便可考虑噬血细胞综合征诊断：

（1）符合噬血细胞综合征的分子诊断：PRF1、 UNC13D、 Munc18-2、 Rab27a、 STX11、 SH2D1A或BIRC4等基因突变。

（2）满足以下8条中的5条诊断标准：①发热；②脾大；③血细胞减少（影响2系或3系外周血细胞）：Hb＜90 g/L（新生儿:Hb＜100 g/L），PLT＜100×109/L， N＜1.0×109/L；④高甘油三酯血症和／或低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L（≥2.65 g/L），纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而非恶变证据；⑥NK细胞活性减低或缺乏（根据当地实验室指标）；⑦铁蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2 400 U/ml。

6．治疗

家族性噬血细胞综合征预后差，疾病进展迅速，建议尽早行骨髓移植术。继发性噬血细胞综合征的治疗较为复杂。一方面必须针对原发疾病治疗，如血液／淋巴系统肿瘤需行化疗，感染相关噬血细胞综合征需抗感染治疗。在原发病治疗的同时应使用噬血细胞综合征治疗方案来控制病情的发展。目前国际上普遍采用《噬血细胞综合征诊断指南（2004）》方案治疗继发性噬血细胞综合征。该方案以地塞米松、依托泊苷及环孢素为基础，分为前8周的初始治疗期及维持治疗期，另外加以鞘内注射。急性期使用丙种球蛋白有助于缓解病情。