三、微生物污染的途径及预防措施

中药制剂在生产、运输、贮存等过程中都有可能被微生物污染，污染的途径主要有：环境空气、物料、人员、设备、运输与贮藏等。应针对不同原因，采取积极有效的防菌、灭菌措施，并定期检查防止污染和交叉污染的措施，评估其适用性和有效性，确保中药制剂符合药品卫生标准。

(一)生产物料的选择与处理

中药制剂生产中所涉及的物料主要包括原料、辅料、包装材料等。

1.原料　中药制剂生产所用的原料目前仍以饮片为主，饮片来源极其复杂，且本身带有大量微生物及虫卵，而且在采收、加工、运输和贮藏等过程中还会进一步受到污染。因此，对饮片要处理得当。首先，对饮片进行净选、加工处理；其次，应根据饮片的不同性质，分别采取不同的灭菌方法。对于含有热敏性成分的饮片，可以采取气体灭菌、辐射灭菌、酒精喷洒等方法；对于不含热敏性成分的饮片，可以采取热力灭菌、微波灭菌等方法。此外，植物油脂、中药提取物等的应用也日趋广泛，但由于这类中药制剂原料属于饮片加工品，其纯度和洁净度均显著优于饮片，使用前可根据原料自身情况和目标制剂要求进行适当处理。

2.辅料　中药制剂生产过程中常常使用各种辅料，包括固体辅料和液体辅料。前者如淀粉、蔗糖、糊精等，这些辅料本身含有适合微生物生长和繁殖的营养物质，有些甚至带有一定数量的微生物，使用前必须经过适当处理；后者如制药用水、乙醇等。其中，制药用水是药品生产中使用最广、用量最大的一种辅料，包括饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水等。饮用水应符合国家《生活饮用水卫生标准》，纯化水、注射用水及灭菌注射用水应符合《中国药典》2020年版标准。

3.包装材料　药品包装材料特别是内包装材料，一些容器、盖子、塞子以及容器内的填充物，会与药品直接接触，其洁净程度会直接影响药品的质量。因此，必要时应采用适宜的方法进行清洗、消毒以及灭菌处理。

(二)生产过程与贮藏过程的控制

1.环境空气　空气中的微生物主要来自土壤、人和动物的代谢物及排泄物等，这些微生物通过污染制药环境、物料、设备等，对中药制剂造成污染，影响药品质量。

因此，要重视生产车间的内部环境卫生，进入车间的空气必须经过净化处理，使车间洁净度级别符合GMP对相应剂型、工艺的要求。应采取以下措施：①在分隔的区域内生产不同品种的药品；②采用阶段性生产方式；③设置必要的气锁间和排风；④空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；⑤应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；⑥采用密闭系统生产；⑦液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；⑧软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。

同时，也要重视外部环境卫生，生产区周围应无污染源，空气、土壤和水质应符合生产要求。

2.人员　操作人员是药品生产过程中最主要的微生物污染源。人体的毛发、头屑、皮屑、服装纤维等都带有微生物，有些甚至属于致病菌，这些均有可能对药品生产造成污染。因此，GMP对药品生产操作人员健康状况、个人卫生、工作服材质和式样、工作服的清洗和灭菌、人员进出洁净室程序等均做了具体的规定。比如，在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服。

3.设备与器具　药品生产过程中要使用各种设备和器具，尤其是直接接触药品的，它们的卫生状况会直接影响药品质量。设备和器具应及时并彻底清洁，避免物料的残留；清洗后的干燥也应及时彻底，避免水分残留，滋生微生物，造成交叉污染。因此，GMP规定，应采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测。

此外，干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施。

4.运输与贮藏　除无菌制剂外，各种非无菌制剂在规定限度内均带有一定数量的微生物。在外界温度、湿度等条件适宜的情况下，便会滋长和增殖。因此，药品在运输和贮藏过程中，除了应注意防止因包装材料的破损而引起微生物再次污染外，对温度、湿度等有特殊要求的物料，应按规定条件运输和贮藏；炮制加工后的净药材应使用洁净容器和包装，并存放在净料库内；直接用于制剂的中药原粉应采用双层洁净包装、专库存放，并在微生物限度检查合格后方可投料。