六、广泛期SCLC的初始治疗
【注释】
1.化疗
依托泊苷联合顺铂或卡铂是一线治疗的标准方案。此外，伊立替康联合铂类方案也是一线治疗的可选择方案。由于顺铂有剂量限制性肾毒性、耳毒性、神经毒性和消化道毒性，以及治疗诱导性耐药等缺点，对于不适用顺铂的患者，也可以选择依托泊苷联合洛铂方案。根据中国学者开展的依托泊苷联合洛铂（EL）对比EP一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究结果，推荐洛铂也可作为中国广泛期SCLC可选的一线化疗药物。该研究共入组234例患者，EL组和EP组中位PFS分别为5.17个月vs 5.79个月（P=0.182 1）、中位OS分别为12.52个月vs 11.56个月（P=0.338 3），DCR为82.64% vs 83.78%（P=0.861 8）。肾毒性、恶心和呕吐的发生率在EL组也显著降低［7］。
2.免疫检查点抑制剂
靶向PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂在SCLC治疗中显示了良好的临床活性。2020年2月我国国家药品监督管理局（NMPA）基于IMpower133研究的结果，正式批准PD-L1抑制剂atezolizumab+依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期SCLC的适应证，因此本指南将其作为Ⅰ级推荐。IMpower133研究是一项atezolizumab+依托泊苷/卡铂对比安慰剂+依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期SCLC疗效和安全性的Ⅲ期研究［1］。结果显示，与标准治疗相比，atezolizumab联合依托泊苷/卡铂可将中位OS延长2个月（12.3个月vs 10.3个月，P=0.015 4），并显著提高了12个月（51.9% vs 30.9%）和18个月（34.0% vs 21.0%）的OS率，中位PFS也由4.3个月延长到5.2个月，疾病进展风险降低23%［1，9］，两组患者3/4级AE的发生率相似。在另外一种PD-L1抑制剂durvalumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC的CASPIAN研究中，durvalumab+依托泊苷/顺铂或卡铂组的中位OS显著优于化疗组（13.0个月vs 10.3个月，P=0.004 7），死亡风险降低27% （HR=0.73，95%CI 0.59~0.91），两组AE的发生率也是相似的（98.1% vs 97%）［8］。2019年11月FDA授予durvalumab在先前未接受过治疗的广泛期SCLC的优先审评资格，NCCN指南也将其作为一线治疗的优先推荐。2020年2月28日新加坡卫生科学局批准了durvalumab联合依托泊苷/卡铂或顺铂方案一线治疗广泛期SCLC的适应证，但在中国尚未获批适应证，因此本指南将其作为Ⅲ级推荐。
3.广泛期SCLC的胸部放疗
广泛期SCLC患者对一线化疗敏感者，疗效判定CR或PR，且一般状态良好，加用胸部放疗可有所获益，尤其对于胸部有残余病灶和远处转移病灶体积较小者［10］。研究证明低剂量的胸部放疗耐受性良好，可降低症状性胸部复发风险，在一部分患者中可延长生存［11，12］。CREST研究结果显示全身化疗后达缓解（CR和PR）的广泛期SCLC患者，给予胸部原发病灶放疗（30Gy/10次）联合预防性脑放疗，可降低50%胸部复发风险，提高2年总体生存率（13% vs 3%，P=0.004）［13］。对于放射治疗技术，至少应给予患者基于CT定位的三维适形放疗（3D-CRT），在满足足够的肿瘤剂量并保证正常组织限量在安全范围内时，推荐使用更为先进的技术，包括（但不限于） 4D-CT和/或PET-CT模拟定位、调强适形放疗（IMRT）/容积弧形调强放疗（VMAT）、图像引导放疗（IGRT）和呼吸运动管理策略。胸部放疗的总剂量和分割次数在30Gy/10次到60Gy/30次范围内，或选择在此范围内的等效方案。
4. PS 3~4的广泛期SCLC患者
对于因SCLC所致的PS 3~4的广泛期SCLC患者，应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），治疗后PS评分能达到2分以上，可给予胸部放疗。如果为非SCLC所致PS 3~4的广泛期SCLC患者，经对症支持治疗后，如果体力状况得到改善，PS评分能够达到2分以上，可按照PS 0~2组患者的治疗策略进行治疗。
5.有局部症状的广泛期SCLC患者
广泛期SCLC转移灶姑息放疗常用于肿瘤转移到脑、脊髓、纵隔淋巴结和骨等，导致危及生命或生活质量显著下降的患者。这些部位的放疗常常依据患者临床症状轻重缓急和化疗疗效，给予即期或限期实施。在这些转移部位中，导致脊髓压迫症、重症上腔静脉综合征、有症状脑转移，以及重度疼痛的骨转移，临床应考虑急诊放疗。最常用的放疗方案是30Gy/10f/2周。
（1）上腔静脉综合征（SVCS）患者：即期放疗的放射野原则上应包括原发灶、整个纵隔区（包含上腔静脉区）及两锁骨上区，但广泛期SCLC患者靶区勾画应遵从个体化姑息局部放疗原则，对PS评分差（≥3）的患者，不推荐常规采用同步放化疗［14］。此外，还需注意给予吸氧、激素、利尿及碱化尿液、镇静、止痛等处理。
（2）脊髓压迫症者与骨转移：这类患者通常不建议手术减压治疗，而是首先考虑局部放疗以控制和解除压迫症状，缓解疼痛，显著改善生活质量。常用放疗方案是30Gy/10f/2周或40Gy/20f/4周；对于单个椎体转移导致脊髓压迫的患者，PS评分差不能耐受多次放疗，可以给予大剂量少分次放疗20Gy/5f~8Gy/1f［15，16］。
6.广泛期SCLC的头部放疗
（1）广泛期SCLC在初始诊断时出现脑转移，如果没有症状，可以先以系统化疗为主，化疗3~4周期后择期进行头部放疗；如果有明显脑转移症状，则尽快进行头部放疗。头部放疗建议全脑放疗（WBRT），剂量建议30Gy/10次。患者预期生存4个月以上，可以采用放射外科（SRS）或者立体定向放疗（SRT）局部巩固治疗残留病灶，或者采用全脑放疗的同时局部病灶加量的调强放疗方式（SIB-IMRT）。
（2）在PCI后发生脑转移，放射外科（SRS）或者立体定向放疗（SRT）是首选治疗［17，18］，而经过慎重选择的患者可考虑重复WBRT［19，20］。
（3）对于广泛期SCLC系统的化疗和胸部放疗后，达到很好疗效（CR/PR）的前提下，EORTC研究提示接受PCI可以提高生存率和降低后期脑转移发生概率［21］，而近期日本的随机对照研究提示，进行脑核磁检测排除颅内转移的情况下，PCI虽然能够降低颅内转移发生的概率（48% vs 69%，P<0.000 1），但是并不能带来生存获益［22］，因此对于广泛期SCLC患者的PCI要慎重决定。
7.老年广泛期SCLC的治疗
（1）对于老年SCLC患者，不能仅根据年龄确定治疗方案，根据机体功能状态指导治疗更有意义。如果老年患者有日常生活自理能力、体力状况良好、器官功能相对较好，应当接受标准联合化疗（如果有指征也可放疗），但因老年患者可能有更高的概率出现骨髓抑制、乏力和器官功能储备较差，所以在治疗过程中应谨慎观察，以避免过高的风险。
（2）治疗方案首先考虑依托泊苷/铂类方案。目前尚无充分证据说明顺铂和卡铂的疗效差异，4个周期依托泊苷/顺铂的化疗方案对老年患者效果良好［23］，但是考虑到顺铂可能引起严重的肾毒性、消化道反应等不良反应，在心肺功能、肾功能不全而不适合使用顺铂的老年患者中，5~6周期依托泊苷联合卡铂的化疗放疗方案可能更为合理［24］。
（3）若患者无法耐受标准化疗，可进行单药方案或者减量联合方案。对体弱患者或不愿意接受静脉用药的患者，可考虑口服依托泊苷（200mg/（m2·d） po.d1~d5，每3~4周重复1次）。对于一般情况差的患者，应以支持治疗为主。
（4）免疫检查点抑制剂治疗老年SCLC患者的适用性目前仍较为有限，需进一步探索。IMpower133研究纳入了186例初治的PS较好的老年SCLC患者（大于或等于65岁），结果显示atezolizumab联合EC组相比化疗组中位OS延长了4.8个月（14.4个月vs 9.6个月；HR 0.59）［8］。
8.免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）
（1） CIP是由免疫检查点抑制剂引起的临床、影像和病理表现各异的肺损伤，处理不当可能危及患者的生命，需引起临床医生的关注与重视。免疫检查点抑制剂单药治疗实体瘤时CIP的发生率<5%，免疫联合治疗（如双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合放疗）可能会增加CIP发生的风险［25］。
（2）在免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗SCLC的临床研究中，3~4级肺炎的发生率为0.5%~2%［7，8］。在一项广泛期SCLC的Ⅰ期研究中，33例患者接受最多6周期的诱导化疗后，给予pembrolizumab同步放疗均未出现CIP［26］，因此目前尚无充分证据表明放疗会增加SCLC患者CIP的发生率，仍需进一步的探索［27，28］。
（3) CIP最常见症状包括呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛、乏力等，1/3患者发病时可无症状。常见体征缺乏特异性，可出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿啰音等。在临床实践中，对于接受过放疗和免疫检查点抑制剂治疗的SCLC患者，应注意CIP和放射性肺炎的鉴别诊断，CIP影像学表现为多磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张、纤维条索影等；放射性肺炎影像学表现为多在放射野出现的斑片、实变或纤维条索影［25］。
CIP的治疗可参考CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南。
附：广泛期SCLC常用的一线治疗方案
EC+ atezolizumab方案：
（输注顺序：atezolizumab，继之卡铂，之后依托泊苷）
atezolizumab 1 200mg静脉输注第1天（首次输注时间至少持续60分钟，如耐受性良好，随后的输注时间至少持续30分钟）
卡铂AUC=5静脉输注第1天
依托泊苷100mg/m2静脉输注第1~3天
每3周重复，共4周期
4周期后atezolizumab 1 200mg维持治疗，每3周重复，直至疾病进展或毒性不可耐受
EP方案：
依托泊苷100mg/m2静脉输注第1~3天
顺铂75mg/m2静脉输注第1天
每3周重复，共4~6周期
EP方案：
依托泊苷80mg/m2静脉输注第1~3天
顺铂80mg/m2静脉输注第1天
每3周重复，共4~6周期
EP方案：
依托泊苷100mg/m2静脉输注第1~3天
顺铂25mg/m2静脉输注第1~3天
每3周重复，共4~6周期
EC方案：
依托泊苷100mg/m2静脉输注第1~3天
卡铂AUC=5~6静脉输注第1天
每3周重复，共4~6周期
EL方案
依托泊苷100mg/m2静脉输注第1~3天
洛铂30mg/m2静脉输注第1天
每3周重复，共4~6周期
IP方案：
伊立替康60mg/m2静脉输注第1，8，15天
顺铂60mg/m2静脉输注第1天
每4周重复，共4~6周期
IP方案：
伊立替康65mg/m2静脉输注第1，8天
顺铂30mg/m2静脉输注第1，8天
每3周重复，共4~6周期
IC方案：
伊立替康50mg/m2静脉输注第1，8，15天
卡铂AUC=5静脉输注第1天
每4周重复，共4~6周期
EP+durvalumab方案：（输注顺序：durvalumab，继之顺铂，之后依托泊苷）
durvalumab 1 500mg静脉输注第1天（输注时间60分钟）
顺铂75~80mg/m2静脉输注第1天
依托泊苷80~100mg/m2静脉输注第1~3天
每3周重复，共4周期
4周期后durvalumab 1 500mg维持治疗，每4周重复，直至疾病进展或毒性不可耐受
EC+durvalumab方案：（输注顺序：durvalumab，继之卡铂，之后依托泊苷）
durvalumab 1 500mg静脉输注第1天（输注时间60分钟）
卡铂AUC=5~6静脉输注第1天
依托泊苷80~100mg/m2静脉输注第1~3天
每3周重复，共4周期
4周期后durvalumab 1 500mg维持治疗，每4周重复，直至疾病进展或毒性不可耐受