第四节　HPV疫苗的应用及进展

【培训目标】

1.掌握

HPV疫苗接种是子宫颈癌一级预防的最重要措施。

2.熟悉

HPV疫苗接种的适应证、有效性和安全性。

3.了解

HPV疫苗接种中的相关问题。

4.扩展

HPV疫苗接种后筛查问题。

【主要内容】

1.子宫颈癌流行病学及主要病因。

2.HPV疫苗研发历史、获批情况及适应证。

3.HPV疫苗有效性及安全性。

4.HPV疫苗应用及相关问题。

5.HPV疫苗接种联合子宫颈癌筛查的必要性。

子宫颈癌流行病学及主要病因

2015年中国癌症统计报告估计显示^［1］：

我国当年有9.89万例子宫颈癌患者。

在中国30～44岁女性中，子宫颈癌高居新发恶性肿瘤的第二位。

子宫颈癌是中国女性恶性肿瘤中的“第二”大杀手

1988～2012年中国肿瘤登记数据^［2］

2012年中国死因监测系统数据^［2］

人乳头瘤病毒：（human papillomavirus，HPV）

双链DNA病毒，可感染皮肤和黏膜上皮细胞^［3］

目前已经鉴定出近200种HPV 型别^［3，4］

●70%的子宫颈癌与HPV 16/18相关；

●90%的生殖器疣与HPV 6/11相关；

●90%的肛门癌、71%外阴、阴道或阴茎癌、72%口咽癌都与HPV 相关^［5］。

高危型HPV持续感染是子宫颈癌的主要致病“元凶”

HPV感染率很高，有性行为的男性和女性一生中感染HPV的概率高达 85%～90%^［6］。

大多数感染可以被自身清除^［5］。

少数高危型别HPV持续感染，可导致病变并最终进展为子宫颈癌^［5］。

HPV疫苗研发历史

HPV与子宫颈癌关系的发现过程

过去20年细胞学、分子生物学和免疫诊断技术的进步使得人们更加深入地了解HPV与子宫颈癌的关系

HPV疫苗获批情况

目前有三种HPV疫苗在中国获批

VLP：virus-like particle，病毒样颗粒

HPV疫苗适应证

a：2018.10.05美国FDA将9价HPV适应证年龄延长至45岁人群 b不同国家或地区适应证有所不同

声明：

在中国内地地区，MSD四价HPV疫苗适用于20～45岁女性，国外已批准本品用于9～19岁女孩接种，但目前中国的临床数据有限。尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV型别的人群有预防疾病的效果。随着年龄增长暴露于HPV的风险升高，因此建

议尽早接种本品。

在中国内地地区，MSD四价HPV疫苗适用于预防因高危HPV16/18型所致子宫颈癌、CIN2/3、AIS、CIN1，国内临床试验尚未证实本品对低危HPV6/11型相关疾病的保护效果。上表不包括中国香港及欧洲地区，该地区对应年龄为9岁以上人群（不分性别）

HPV疫苗有效性

一项纳入了26项临床试验研究（73 428名青少年女性和妇女）的系统综述：

对于未感染高风险HPV的女性，HPV疫苗可明显减少HPV16/18相关的CIN2⁺。

对于未做HPV DNA检测的女性，HPV疫苗同样降低了HPV16/18相关的CIN2⁺。

国外临床研究显示：

16～26岁女性中针对HPV 6/11/16/18型相关的CIN 2/3或AIS，疫苗的有效性达98.2%。

国外临床研究显示：24～45岁女性中针对HPV 6/11/16/18型相关的持续感染和生殖器疾病，疫苗的有效性达88.7%。

中国临床研究显示：20～45岁女性中与 HPV16/18相关的

CIN2⁺的保护效力为 100%^［7］。

4价HPV疫苗相关病例

国外临床研究：九价HPV疫苗对HPV 31/33/45/52/58型的保护效力^［8］

PPE人群分析（16～26岁女性）

HPV疫苗效果

国外临床研究：九价HPV疫苗对HPV 31/33/45/52/58型的保护效力^［9］PPE人群分析（16～26岁东亚女性亚组分析）

HPV疫苗安全性

在GARDASIL受者中观察到与疫苗相关不良反应的频率大于或等于AAHS对照组或安慰剂组

相较于安慰剂组，疫苗组注射部位不良反应（疼痛、红斑、肿胀）发生率更高。

但轻度全身性不良反应及严重不良反应在两组间未见差异。

2017年GACVS对HPV疫苗的安全性总结

全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）是一个独立的临床和科学专业咨询机构，为世卫组织提供关于疫苗安全问题的科学严谨建议。

GACVS 2017年发表的HPV评估意见，认为HPV疫苗具有非常好的安全性。

2017年WHO对HPV疫苗接种后严重不良反应的系统综述结果显示：接种与未接种HPV疫苗人群的严重不良反应发生率无统计学差异。

HPV疫苗的安全性数据得到权威机构认可

全球权威机构对HPV疫苗接种的建议^{［10，11］}

2017年世界卫生组织（WHO）《HPV疫苗：WHO的立场文件》：

“HPV疫苗应该用作预防子宫颈癌和HPV其他疾病综合协调策略的一部分”。

HPV疫苗联合HPV筛查比单独实施更具成本效益，仅有筛查的宫颈癌防控是远远不够的。

2019年HPV疫苗在全球使用情况

截至2019年2月，全球已经有92个国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划项目^［12］。

HPV疫苗接种相关问题

1.HPV感染与否、细胞学异常、HPV相关病变

HPV疫苗接种可以提供针对尚未感染的HPV类型的保护，不论是否有细胞学异常、已知HPV感染、肛门生殖器疣或HPV相关病变均建议至推荐年龄接种HPV疫苗。

2.妊娠期和哺乳期间接种疫苗

HPV疫苗不建议用于孕妇^［13］。

接种疫苗前不需要进行妊娠试验。如果在开始接种疫苗后发现妇女妊娠，则应将3剂量系列的其余部分推迟至妊娠完成。

目前未发现疫苗与妊娠不良后果或胎儿发育中的不良事件有关。

哺乳期妇女谨慎接种HPV疫苗^［11］。

在临床试验中，尚未观察HPV疫苗诱导的抗体经母乳分泌情况。

由于许多药物可经母乳分泌，哺乳期妇女慎用。

3.HPV疫苗接种可预防CIN2～3治疗后复发

一项对737名接受过LEEP治疗女性的回顾性分析结果显示^［14］：LEEP术后未接种疫苗是复发性CIN 2～3的独立危险因素

（HR=2.840；95%CI 1.335-6.042；P＜0.01）。

4.不同国家接种HPV疫苗的成本效益分析^［15］

5.国产HPV疫苗研发

HPV疫苗接种是子宫颈癌一级预防的最佳策略

HPV疫苗接种联合子宫颈癌筛查的必要性

子宫颈癌筛查是子宫颈癌防控的二级预防措施

接种HPV疫苗

●HPV疫苗可以从根本上阻断HPV传播，是最特异、最有效的预防措施^［17］。

●无论是否发生性行为，都可以接种HPV疫苗，且无需在接种前筛查是否存在 HPV 感染^［2］。

●HPV疫苗对已经感染了相应HPV的人群不再具有保护作用，必须在高危HPV 感染之前进行接种^［17］。

定期进行子宫颈癌筛查

●约30%的子宫颈癌不能通过接种HPV疫苗预防。

●有性生活的女性，无论是否接种过疫苗，都需要定期进行子宫颈癌筛查^［2］。

●针对子宫颈癌建立早期筛查以达到早诊断、早治疗，降低子宫颈癌发病率及其导致的死亡率^［17］。

接种疫苗后对筛查年龄和间隔的影响

WHO总干事提出全球消除宫颈癌计划^［17］

2030年，子宫颈癌发生率减少至4/10万以下，死亡率降低30%；

90%的女孩在15岁前都接种HPV疫苗；

70%的女性在35和45岁至少要接受一次HPV检测；

90%检测的阳性妇女能够正确的按照国家指南进行管理。

小 结

●高危型HPV持续感染是子宫颈癌的主要病因。

●目前HPV疫苗有二价、四价及九价进口疫苗。

●HPV疫苗接种必须严格按照审批适应证。

●HPV疫苗接种在全球实施证明是有效和安全的。

●接种疫苗前不需要检查HPV是否感染、细胞学是否异常。

●妊娠期不接种HPV疫苗、哺乳期慎用。

●接种疫苗后，仍需继续定期筛查。

●子宫颈癌防控需一级、二级、三级预防综合协调进行。

●WHO目标2030年消除子宫颈癌。

●中国子宫颈癌防控形势任重道远。

【要点总结】

1.高危HPV持续感染是导致子宫颈癌的主要病因。

2.现有的二价、四价及九价HPV疫苗是安全有效的。

3.子宫颈癌的综合防控策略由一、二、三级预防组成。

4.接种HPV疫苗是子宫颈癌一级预防的最佳策略。

（孔北华）

【参考文献】

1.Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China，2015.CA：a cancer journal for clinicians，2016，66（2）：115-132.

2.中华预防医学会妇女保健分会.子宫颈癌综合防控指南.北京：人民卫生出版社，2017.

3.Nordic Information For Action E-science Center（NIACE）.

4.World Health Organization（WHO）.Wkly Epidemiol Rec，2017，92（19）：241-268.

5.Immunology and Vaccine-Preventable Diseases-Human Papillomavirus.

6.Chesson HW，Dunne EF，Hariri S，et al.The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States.Sexually transmitted diseases，2014，41（11）：660-664.

7.Huh WK，Joura EA，Giuliano AR，et al.Final efficacy，immunogenicity，and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16-26 years：a randomised， double-blind trial.The Lancet， 2017， 390（10108）：2143-2159.

8.Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices（ACIP），2014.

9.World Health Organization（WHO）.Human papillomavirus vaccines：WHO position paper，May 2017.Wkly Epidemiol Rec，2017，92（19）：241-268.

10.56th Directingcouncil70th Session Of The Regionalcommitteeof Who For The Americas，2018.

11.Data source：WHO/IVB Database，asof February，2019

12.Human Papillomavirus Vaccination：Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices（ACIP）Recommendations and Reports August 29，2014/63（RR05）；1-30

13.万建玉.女性感染HIV与宫颈HR-HPV感染的相关性分析.实用临床医学，2017（7）.

14.Dimitris Kostaras，Eleftheria Karampli&Kostas Athanasakis.Vaccination against HPV virus：a systematic review of economic evaluation studies for developed countries.2018.

15.de Sanjosé S，et al.Journal of oncology practice，2017，13（7）：JOP2017021949.

16.何志晖，寇增强，徐爱强.HPV感染及其免疫预防.中华预防医学杂志2018，52（1）：106-112.

17.WHO Cost-effectiveness thresholds.WHO（INTERNET），2015