第一章 概 述
第一节 中国子宫颈癌防治——三级预防策略
【培训目标】
1.掌握
子宫颈癌三级预防策略内容。
2.熟悉
细胞学初筛的利与弊；高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）筛查的利与弊；我国当前的筛查策略。
3.了解
我国子宫颈癌流行病学的严峻现状。我国进入疫苗时代后的疫苗接种与筛查原则：疫苗接种与筛查双管齐下。
4.扩展
如何做好子宫颈癌的防治：加强规范管理，加强培训。
【主要内容】
1.我国子宫颈癌流行病学严峻现状
2.子宫颈癌的三级预防
（1）我国进入HPV疫苗时代
（2）筛查方法的建立：细胞学筛查、联合筛查、HPV筛查、肉眼筛查［醋酸白试验/碘实验（VIA/VILI）］
3.我国筛查方法的思考：
规范化基础上的多元化，加强培训。
4.要点总结
一、子宫颈癌流行病学的严峻形势
1.全球子宫颈癌的发病状况
●子宫颈癌是全球女性第四大恶性肿瘤，仍然是严重威胁广大妇女健康的疾病，而且呈逐年上升的趋势。
●世界卫生组织/国际癌症研究署（WHO/IARC）数据，2012年［1］：新发子宫颈癌病例共52.8万，死亡26.6万。 2018年［2］：估计全球新发子宫颈癌病例57万，死亡31万。
●大约85%的子宫颈癌发生在发展中国家。
●在发达国家，子宫颈癌仅占女性肿瘤的3.0%。
2.中国子宫颈癌发病现状
中国子宫颈癌现状［3］：子宫颈癌是威胁女性生命的严重疾病。WHO的国际癌症研究机构（IARC）最新公布中国的数据：
尽管我国占全世界子宫颈癌的比例在下降，但新发病例和死亡病例数明显上升。中国≥15岁女性5.6亿，有患子宫颈癌风险，我国子宫颈癌筛查任务艰巨。
中国子宫颈癌发病现状——中国女性子宫颈癌的发病率［3］
发病率——子宫颈癌占女性恶性肿瘤第6位
发病率——宫颈癌占女性（15～44岁）恶性肿瘤第3位
二、HPV感染后至发病的自然进展
1.高危型别HPV持续感染可导致子宫颈癌
HPV感染至发生子宫颈癌的自然进程：HPV感染后，可被免疫机制自行清除，所以多数HPV感染是一过性且无临床症状，但某些型别HPV持续感染可导致病变并最终进展为子宫颈癌［4］。
宫颈上皮内瘤样病变（CIN）与子宫颈癌的自然史#［5］
*宫颈上皮内瘤样病变（cervical Intraepithelial neoplasia，CIN）CIN 1：轻度不典型增生；CIN 2：中度非典型增生；CIN 3：重度非典型增生及原位癌
#数据来自纳入自1950年以来关于CIN自然史的所有文献，尤其是针对消退、持续存在和进展的研究方向
2.全球女性HPV感染率
一项 Meta分析［6］，纳入全球 194 项研究，共计1 016 719名女性筛查资料显示：
●在全球，细胞学正常人群的HPV感染率是11.7%（95%CI 11.6%～11.7%），其中撒哈拉以南非洲24%，东欧21.4%，拉丁美洲16.1%最高，西亚最低1.7%。
● 全世界约6.6亿人感染HPV［7］。
●在细胞学正常者，感染HPV由高至低分别是HPV 16/52/31/53/18/70/51/66/58/39；亚洲地区依次是：HPV 16/52/58/18/70/53/33/51/39/68［8］。
3.中国人群HPV与宫颈病变相关性及特点
中国人群HPV型别与宫颈病变相关性［9］
中国女性HPV感染特点［10］
（按年龄呈“双峰”分布，第一个高峰在17～24岁，第二个高峰在40～44岁）
4.中国HPV感染与相关疾病的关系［3］
三、子宫颈癌的三级预防
子宫颈癌的三级预防［11，12］
1.一级预防——HPV疫苗
全球已应用三种疫苗
（1）两价疫苗
含预防HPV16/18型，我国用于9～45岁女性；
（2）四价疫苗
含预防HPV6/11/16/18型，我国用于20～45岁女性；
（3）九价疫苗
含预防HPV6/11/16/18型，HPV31/33/45/52/58型，我国用于16～26岁女性。
2.二级预防——子宫颈癌的筛查
子宫颈癌前病变的管理原则和治疗（略）
（1）细胞学筛查
1）细胞学为初筛后子宫颈癌发病率变化趋势［13］
2）细胞学初筛的不足［14］
●宫颈高级别病变诊断率低：子宫颈癌敏感性（50%～70%），对宫颈癌漏诊约20%；96.5万例＞30岁女性筛查，198例子宫颈癌，细胞学漏诊20.7%；
●实验室及医师间诊断有差别：资深细胞学专家复核细胞学正常一致合率78%，初诊HSIL只有47%；
●腺癌检出率低：需要通过增加筛查次数来弥补细胞学敏感性不足。
（2）高危型HPV检测在筛查中的临床意义
1）人乳头状瘤病毒感染与子宫颈癌发病密切相关诺贝尔奖获得者zur Hausen教授研究发现：
HPV（-）者几乎不会发生子宫颈癌（99%NPV）；
99.7%的子宫颈癌都可检测到高危HPV DNA；
HPV（+）/HPV（-）的相对危险比（OR）高达 250倍。
这一重大发现推动了：
从传统的细胞学检查初筛，到以细胞学+HR-HPV筛查，或以HPV作为初筛的方法。
HPV预防性疫苗的研发和应用。
2）高危型HPV检测的临床应用进展
3）HPV检测的目的：是发现和预测高级别病变
HPV≠CIN或子宫颈癌（80%～90%的女性HPV感染是一过性的，可在6～24个月通过自体免疫清除）；
高危型HPV持续感会导致子宫颈癌，从HPV感染到子宫颈癌，一般需要10～20年；
HPV检测不依赖形态学，而是检测HPV DNA或mRNA；
因此检测结果敏感性高，但常与临床无关，一些低危型阳性，可能是低度病变，或没有病变；
导致过度转诊阴道镜和可能过度治疗；
HPV产品过多，也会出现检测的不稳定性。
2015年欧洲IPV大会强调，子宫颈癌筛查HPV检测目的：
HPV检测不是为了检测病毒，不是一过性感染，而是检测感染病毒后的进展风险；
HPV检测需要关注临床敏感度，最大化地保护低风险人群，最大化地辨别高风险人群。
CSCCP（2015）：HPV检测的目的不是为了检出HPV感染，目的是发现高级别CIN2+病变和预测CIN2+的风险。
（3）细胞学初筛与HPV初筛临床意义的对照研究证实HPV初筛敏感度高于细胞学
英国［15］基层（2013年5月～2014年 12月）：子宫颈癌筛查578 547人，183 970人（32%）接受高危型-HPV检测，随访3年：
应用高危型HPV初筛检测出的CIN明显高于液基细胞学，3年后用HPV初筛发现高级别病变低于其他方法。
结论：
●在人群宫颈筛查中HPV可以作为初筛方法；
●≥CIN3的敏感性比液基细胞学高约40%；
●对子宫颈癌的敏感性比液基细胞学高约30%；
●3年后发病率显著下降，支持延长筛查间隔时间。
（4）细胞学初筛与HPV初筛临床意义的对照研究细胞学和HPV在筛查中的意义评价
欧洲、加拿大学者［16］Meta分析13年间（1992～2015年）40项研究对14万（20～70岁）名女性年龄接受子宫颈癌筛查，对比应用细胞学：巴氏及液基细胞学（LBC）、HPV-HC2的敏感性、特异性、检阳性率和假阴性率。
结果
结论：HPV检测敏感性最好，细胞学特异性好。
（5）细胞学初筛与HPV初筛临床意义的对照研究细胞学和HPV在筛查中的意义评价结论［16］
每1 000名接受筛查的女性中，约有20名会出现癌症前期的变化；
HPV检测：确认其中18名女性（漏掉2名女性）；
巴氏涂片：确认其中15名女性（漏掉5名女性），漏掉者可能会患上子宫颈癌；
每1 000名妇女中，经筛选，将会有980名女性不会有癌前变化；
HPV正确的诊断881名女性（但是有99名女性是被错误告知有病变）；
巴氏检查885名被正确诊断（但有95名被错误告知有病变）；
不正确地告知有病变者可能会存在过度检查（阴道镜）和过度治疗。
（6）关注：并非所有子宫颈癌均为HPV阳性
在应用HPV初筛时，不是所有的子宫颈癌均为HPV阳性，特别是腺癌，常为阴性。
子宫颈腺癌：我国的资料显示［17］，75%（33% ～100%）HPV阳性，90%是 HPV 16/18和45型；HPV阳性宫颈腺癌瘤患者比HPV阴性患者平均年轻6岁，而且临床病理类型表现恶性度低。
HPV阴性中20%～40%是腺鳞癌、老年患者及晚期癌，预测HPV不参与部分患者的致癌作用。
瑞典的资料［18］表明：在子宫颈癌中 HPV阴性占19.4%，而HPV阳性的子宫颈癌更容易发生于较年轻的患者。
四、我国子宫颈癌筛查方法的思考
1.中国子宫颈癌的防治工作
（1）子宫颈癌防治历史
1950年：开始应用细胞学及阴道镜检查进行子宫颈癌普查。
1970年：61万名（10省市）妇女应用巴氏细胞学进行筛查，61%子宫颈癌通过巴氏细胞学筛查。
1979年：卫生部制定了宫颈涂片用于子宫颈癌筛查的政策；
2001年液基细胞学和HPV HC2引入中国；
2009～2015年：开展政府主导的子宫颈癌筛查与治疗。
由国家免费支持的子宫颈癌筛查项目
2006～2008：国务院转移支付项目对全国43个地区，进行20万妇女进行肉眼筛查（VIA/VILI）；
2009～2011年：约1 000万名农村妇女（35～59岁）免费筛查（应用巴氏涂片方法）；
2012年：约1 000万名农村妇女（35～59岁）免费筛查（应用巴氏涂片方法）；
2014年：约3 000万名农村妇女（35～64岁）免费筛查（应用巴氏涂片方法）；其中546 000名应用HPV筛查。
当前，子宫颈癌筛查已纳入基本公共卫生项目在全国各地推行。
（2）当前我国初筛方法及利弊
以细胞学（传统巴氏或液基细胞学）方法作为初筛
优势：特异性好；
劣势：敏感性低，易漏诊；缺乏细胞学专业医生，缺乏细胞学质控和高水平筛查。
以高危型人乳头瘤病毒（HPV）检测（分型或不分型）
优势：敏感性好，仪器操作，结果稳定，越来越多的地区采用；
劣势：阳性者并非均为癌前病变，引起过度阴道镜检查和过度治疗；引起被筛者焦虑；我国HPV检测法过多，性能不稳定。
HPV联合细胞学，被认为是最好的筛查方法，不易漏诊，但价格昂贵；
醋酸和碘实验的肉眼筛查（VIA/VILI）方法敏感性低，目前很少采用。
（3）我国子宫颈癌筛查覆盖率不足［19］
2010年我国子宫颈癌筛查率20%～30%；
居住在社会经济发展较低地区、社会经济地位个体水平较低的妇女接受子宫颈癌筛查明显较低（P＜0.000 1）。
尽管在中国启动了有组织的癌症筛查项目，但子宫颈癌筛查率仍然很低，而且基于地理区域和环境卫生状况的显著差异仍然存在。
必须采取战略，更好地将有限的公共资源导向优先群体。
《子宫颈癌综合防控指南》［12］
2.中国CSCCP专家共识［20］
（1）HPV检测初筛
图1 高危型HPV阳性的处理流程
1ASC-US：不明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞
（2）细胞学初筛
图2 细胞学异常的处理流程
1ASC-US：不明确诊断意义的非典型鳞状上皮细胞
2ASC-H：非典型鳞状上皮细胞不除外高度鳞状上皮内病变
3LSIL：低度鳞状上皮细胞内病变
4HSIL：高度鳞状上皮内病变
5AGC：非典型腺细胞
6AIS：原位腺癌
（3）HPV检测+细胞学初筛
图3 细胞学+HR-HPV联合检测结果异常的处理流程
3.HPV疫苗应用后筛查策略的建议
女性HPV疫苗接种与子宫颈癌筛查的分层管理
全球消灭子宫颈癌计划［21］
WHO总干事：2018年5月19日提出全球消除子宫颈癌计划。
WHO：2019年2月4日宣布将加速消除子宫颈癌威胁。
如果我们不采取行动，到2030年子宫颈癌导致的死亡还会增加50%。
消除子宫颈癌作为全球一项公共卫生问题，中期目标：消除子宫颈癌。
●90%的女孩在15岁前都接种HPV疫苗；
●70%的女性在35和45岁至少要接受一次高准确检测方法的筛查；
●90%检测的阳性妇女能够正确的按照国家指南进行。
2030年，子宫颈癌发生率减少至4/10万以下，死亡率降低30%。
要点总结
●子宫颈癌仍然是严重威胁我国女性健康的疾病；
●子宫颈癌防治；
●鉴于HPV的高敏感性，当前以HPV作为初筛的方法增多；
●细胞学不失为分流的有效方法；随着对宫颈癌防治工作的深入需要大力加强细胞学人员的培训；
●对不同年龄者应采用不同的筛查策略；
●疫苗接种后实施筛查分层管理；
●结合中国现状，需要继续总结中国自身的筛查策略。
（魏丽惠）
【参考文献】
1.GLOBOCAN 2012 Population Fact Sheets.International Agency for Research on Cancer website.Accessed December，2016，12.
2.Bray F，Ferlay J，Soejomataram I，et al.Global cancer statistics 2018 GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA：a cancer journal for clinicians.Nov，2018，68（6）：394-424.
3.Bruni L，Albero G，Serrano B，et al.ICO/IARC Information Centreon HPV and Cancer（HPV Information Centre）.Human Papillomavirus and Related Diseases in China，2018-12-100
4.郎景和.精确筛查，风险分层，HPV与子宫颈癌防治.中华妇产科杂志，2014，49（10）：746-748.
5.Ostor AG.Natural history of cervical intraepithelial neoplasia：a critical review.Int J Gynecol Pathol，1993，12：186-192.
6.Bruni L，Diaz M，Castellsague X，et al.Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents：Meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings.J Infect Dis，2010，202（12）：1789-1799.
7.World Health Organization.Executive Summary：Report of the consultation on human papillomavirus vaccines.Geneva，Switzerland：World Health Organization，2005：1-36.
8.Albero G，Serrano B，Mena M，et al.ICO/IARC information Centre on HPV and Cancer（HPV information Centre）.Human papillomavirus and related diseases in the World.Summary Report 22 January 2019.
9.China human papillomavirus and related cancers.ICO Information Centre on HPV and Cancer，HPV Fact Sheet，2017.
10.Wu EQ Liu B，Cui JF，et al.Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women：a multi-center，population-based cross-sectional study.Cancer Causes Control，2013，24：795-803.
11.WHO guidelines：WHO guidelines for screening and treatment of precancerous lesions for cervical cancer prevention.Comprehensive cervical cancer control：A guide to essential practice.World Health Organization website.Accessed September，2013，5.
12.中华预防医学会妇女保健分会.子宫颈癌综合防控指南.北京：人民卫生出版社，2017：53.
13.Ferlay J SH，Bray F，Forman D，Mathers C，Parkin DM.GLOBOCAN 2008 v2.0，Cancer Incidence and Mortality Worldwide：IARC Cancer Base No.10 ［Internet］.Lyon，France：International Agency for Research on Cancer.
14.Cuzick J，Clavel C，Petry KU et al.Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening.Int J Cancer，2006，119：1095-1101.
15.Reboli M，Rimmer J，Denton K，et al.Primary cervical screening with high risk human papillomavirus testing：observational study.BMJ，2019，364：1240.
16.Koliopoulos G，Nyaga VN，Santesso N，et al.Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population（Review）.Cochrane Database of Systematic Reviews 2017，Issue 8.Art.Copyrightⓒ 2018 The Cochrane Collaboration.Published by John Wiley&Sons，Ltd.
17.Moliin A，Jenkins D，Chen W，et al.The.The complex relationship between human papillomavirus and cervical adenocarcinoma.Int.J.Cancer，2016，138（2）：409-416.
18.Lei J，Ploner A，Lagheden C.High-risk human papillomavirus status and prognosis in invasive cervical cancer：A nationwide cohort study.PLOS Medicine，2018，15（10）：e1002666.
19.Bao H，Zhang L，Wang L，et al.Significant variations in the cervical cancer screening rate in China by inpidual-level and geographical measures of socioeconomic status：a multilevel model analysis of a nationally representative survey dataset.Cancer Medicine，2018，7（5）：2089-2100.
20.中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会专家委员会.中国宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识（一）.中国妇产科临床杂志，2017，18（2）：190-192.
21.World Health Organization.international agency for research on cancer，AOGIN，2019