复杂疾病（complex disease），又称为多基因遗传病（polygenic disease）或多因子遗传病（multifactorial disease），是指累加基因和环境因素共同影响形成的疾病，人类常见疾病如心脑血管疾病、代谢性疾病、精神行为异常、肿瘤等均属于复杂疾病。随着人们生活方式和节奏以及环境污染等因素的改变，复杂疾病的发生率不断攀升，部分疾病呈井喷式暴发，严重威胁国民健康。

人类的许多遗传性状或疾病并非由一对等位基因决定，而是由多对等位基因共同控制。每一对等位基因对遗传性状或疾病形成的作用是微效的，称为微效基因。而若干对微效基因的效应累加在一起可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应，相应的基因也称为累加基因。因此，由多个微效基因的累加效应控制遗传性状或疾病的遗传方式，称为多基因遗传或多因子遗传。此外，上述遗传性状或疾病的发生不仅受到多个微效基因的影响，还受环境因素的影响，这类遗传性状或疾病也称为复杂性状或复杂疾病。目前研究认为，多基因遗传的微效基因中，也可能存在一些起主要作用的基因，称为主基因（major gene）。

任何依赖于众多微小因素的加性效应的可变性状在人群中将呈现为正态分布。如图1-9-1所示，假定某性状依赖于1个、2个或3个基因座的等位基因。当更多基因座包括在内时，就会出现两个结果：

（1）基因型和表型之间的简单对应关系不复存在了。除非有极端表型，否则不可能从表型来推断出基因型。

（2）随着基因座数目的增多，性状的分布越来越像正态分布曲线（也叫高斯曲线）。加上微小的环境或遗传差异将会使3个基因座分布的曲线更加平滑，成为标准的正态分布曲线。

以人的身高为例来具体解释复杂性状的遗传规律。假设有3个非连锁的基因座可以影响人的身高，等位基因A、B、C分别可以使身高在平均值165cm基础上增高5cm，则基因型AABBCC个体的身高是195cm，等位基因A’、B’、C’可以分别使身高在平均值（165cm）的基础上降低 5cm，那么基因型 A’A’B’B’C’C’个体的身高将是135cm，而等位基因A、B、C和A’、B’、C’之间的其他组合产生了介于这两者之间的其他身高值。假如一个极高身高（195cm）的个体（AABBCC）和一个极矮身高（135cm）的个体（A’A’B’B’C’C’）婚配，其子一代的基因型为杂合子（A’A’BB’CC’），身高表现为中等（165cm）。然而，环境因素（如营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等）对身高也会产生一定的影响，使子一代个体间的身高在165cm左右出现一定的变异。假如相同基因型的子一代个体间进行婚配，这3对非连锁的基因遵循分离定律和自由组合定律，可以产生8种配子，精卵随机结合形成64种基因型的合子，加上环境因素对身高的增强或抑制作用，使子二代身高变异分布绘成柱形图和曲线图，可见类似于正态分布。假如子二代个体间随机婚配，同理，子3代的身高变异分布曲线将更加趋近于正态分布。

事实上，诸如身高之类的数量性状的决定基因远远不止3对，每个基因的作用也并不是对等的，并且有时基因座上含有2个以上的等位基因类型，对性状的影响更加复杂，加上环境因素的影响，使得数量性状在群体中的分布更为精细和复杂，通常形成连续的正态分布曲线。

综上所述，多基因遗传的规律是：

（1）两个极端变异的个体婚配，其子一代都是中间类型（杂合子），也会产生环境因素影响的一定范围的变异。

（2）两个中间类型的子一代个体婚配，其子二代大部分也是中间类型，但由于微效基因的分离和自由组合，以及环境因素的影响，变异范围比子一代要更加广泛，有时会出现极端变异的个体。

（3）在一个随机婚配的群体中，多基因和环境因素都会影响到数量性状，变异范围更加广泛，但大多数个体接近于中间类型，很少有个体为极端变异。

图1-9-1D中的正态分布曲线（高斯曲线）仅有两个参数是特异的，即均值和方差。表型的总方差 V _P是由于各种原因引起的方差之和——环境方差 V _E和遗传方差 V _G。其中遗传方差 V _G又可以分为由于单纯加性效应引起的方差 V _A和显性方差 V _D。遗传率（heritability）是指整个方差中遗传方差所占的比例，即 V _G/ V _P。严格说来， V _G/ V _P被称为广义遗传率，而 V _A/ V _P被称为狭义遗传率。即：

表型方差（ V _P）= 遗传方差（ V _G）+环境方差（ V _E）

遗传率（广义）= V _G/ V _P

遗传方差（ V _G）=加性效应方差（ V _A）+显性效应方差（ V _D）

遗传率（狭义）= V _A/ V _P

多基因遗传性状或疾病是遗传因素和环境因素共同作用的结果，其中，遗传因素作用的大小可用遗传率来衡量，常用百分率（%）表示。遗传率越大，表明遗传因素对疾病发生的作用越大，反之，遗传率为0时，疾病完全由环境因素决定。对于遗传率高的疾病，其遗传率可高达70%～80%，表明遗传因素在决定疾病易患性上起重要作用，环境因素的作用较小；遗传率低的疾病，其遗传率仅为30%～40%，表明环境因素在决定疾病易患性上起重要作用，遗传因素的作用不显著，可能不会出现明显的家族聚集现象。

表1-9-1列出了一些常见的多基因遗传病的患病率和遗传率。值得指出的是：

（1）某种疾病的遗传率是根据特定环境中特定人群的患病率估算出来的，不同的环境和人群遗传率会有所不同，因此不能完全适用于其他环境或人群。

（2）遗传率是群体统计量，不能应用到个体，若某种疾病的遗传率为50%，仅说明在该病的总变异中，遗传因素占50%的作用，而不能说明某个患者的发病50%由遗传因素决定。

（3）遗传率的估算仅适合于没有遗传异质性，也没有主基因效应的遗传病，如果某种遗传病的多个致病基因中有一个显性的主基因，则估算的遗传率可以达到100%，如果主基因为隐性，则由先证者的同胞估算的遗传率可以高于由父母或子女估算的遗传率。因此，只有当由同胞、父母、子女分别计算的遗传率相似时，这个遗传率才是合适的，才可以认为该病的发生可能是多基因遗传的结果。

在多基因遗传病中，若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了个体患某种疾病的遗传因素。这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性（susceptibility）。而由遗传因素与环境因素共同作用并决定一个个体是否易于患病的可能性称为易患性（liability）。

在群体中，易患性的变异呈正态分布（图1-9-2中的曲线），即群体中大部分个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。当个体的易患性达到一定限度时，个体就会患病。这种由易患性决定的多基因病的发病的最低限度，称为发病阈值（threshold）（图1-9-2中的阴影部分）。由此，易患性的变异在群体中的分布就被阈值分成两部分，大部分为正常个体，小部分为患者。阈值代表了在一定条件下，患病所必需的、最低的易患基因的数量。

虽然以一个个体来说，易患性难以测定，只能依据其婚后所生子女发病情况作出粗略估计，但一个群体的易患性平均值可由该群体的发病率（即超出阈值的部分）作出估计。以正态分布的平均值和标准差之间的关系作为估量的尺度；由患病率估计群体的阈值与易患性平均值之间的距离。而这个距离即以正态分布的标准差作为衡量单位。多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，其群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。反之，两者距离越远，群体易患性平均值越低；阈值越高，群体发病率越低。因此，可从群体发病率的高度计算出阈值与平均值之间的距离。

若多基因遗传病的群体患病率为0.1%～1%，遗传率为70%～80%，则患者一级亲属的再发风险可以通过Edward公式来估计： ，公式中的 q _r表示患者一级亲属患病率， q _g表示群体患病率。若某种遗传病的遗传率高于80%或群体患病率高于1%，则患者一级亲属患病率将高于群体患病率的平方根；若遗传率低于70%或群体患病率低于0.1%，则患者一级亲属患病率低于群体患病率的平方根。例如，某地区人群中唇/腭裂的患病率为0.17%，遗传率为76%，则患者一级亲属再发风险 ；如果遗传率为100%，患者一级亲属的再发风险上升到约9%；如果遗传率为50%，患者一级亲属的再发风险下降到约2%。可见多基因遗传病的再发风险与疾病的遗传率高低有关。

在遗传率相同的情况下，多基因遗传病因群体患病率不同，患者亲属的发病风险率也不同。如果某种多基因遗传病在一般群体中的患病率越低，则其发病阈值越高，患者超过发病阈值而发病，说明带有更多的易感基因，因而患者亲属的再发风险相对增高。反之，在一般群体中的发病率越高，则发病阈值越低，患者携带有较少的易感基因，亲属再发风险也相对减少。表1-9-2列出了各种遗传率下群体患病率和患者一级亲属患病率的差异。例如，对于遗传率为50%的多基因遗传病，群体患病率为0.1%时，患者一级亲属患病率为1%，为群体患病率的10倍；群体患病率为1%时，患者一级亲属患病率为5%，为群体患病率的5倍；群体患病率为10%时，患者一级亲属的患病率为20%，为群体患病率的2倍。

患者亲属再发风险在不同家庭中各不相同，平均再发风险的预测是根据经验数据获得的，并不像孟德尔性状那样遵从特定的遗传模式。多基因遗传病有明显的家族聚集倾向，患者亲属的患病率必定高于群体患病率，然而随着亲属级别的降低，再发风险也相应地迅速降低，向群体患病率靠拢（表1-9-3）。

多基因遗传时，一个家庭中的患病人数越多，则亲属的再发风险越高。如唇腭裂的群体患病率为0.17%，遗传率76%，一对表型正常的夫妇第一胎生育了一个唇腭裂患儿，则再次生育唇腭裂患儿的风险为4%；如果他们第二胎又生了一个唇腭裂患儿，则第三胎生育唇腭裂患儿的风险上升到10%。更多患儿的出生并没有改变患病风险本身，只是提示这对夫妇携带更多唇腭裂的致病基因或暴露于更强的环境因素之中，他们虽未发病，但易患性更接近阈值，使得一级亲属的再发风险增高。这一点与单基因遗传病不同，如常染色体隐性遗传病，无论一个家庭已生育一个或者更多的患儿，患者同胞的再发风险理论上都仍是25%。

多基因遗传病具体的再发风险率可根据群体发病率、遗传率和双亲患病人数、同胞患病人数等因素，从Smith经验风险率表（表1-9-4）中查得。

多基因遗传病发病的遗传基础是微效基因的累积效应。如果患者病情严重，说明其易患性远远高于发病阈值，可能携带更多的易感基因，其父母所携带的易感基因也多，易患性也更接近于阈值，再生育时其后代的患病风险也相应增高。如单侧腭裂患者的同胞再发风险为2.46%，单侧唇裂合并腭裂的患者同胞再发风险为4.21%，双侧唇裂加腭裂的患者同胞再发风险为5.74%，这说明缺陷越严重，潜在的易患性越大，这也与单基因遗传病有所不同。在单基因遗传病中，无论病情轻重如何，其再发风险仍为50%或25%。

某种多基因遗传病的群体患病率存在性别差异，说明不同性别的发病阈值是不同的。图1-9-3显示的是具有性别特异性阈值的多基因性状的再发特征。对于群体患病率较低而阈值较高的性别患者，其亲属再发风险相对更高。相反，对于群体中患病率较高而阈值较低的性别患者，其亲属的再发风险也相对降低，这种现象称为Carter效应。例如，先天性幽门狭窄男性的患病率为0.5%，女性患病率仅为0.1%，男性患病率是女性的5倍。男性患者的后代中儿子的再发风险为5.5%，女儿的再发风险为2.4%；而女性患者的后代中，儿子的再发风险高达19.4%，女儿的再发风险达到7.3%。这样的结果说明，女性患者携带比男性患者更多的易感基因。

随着人类基因组计划和国家人类基因组单倍型图计划等的相继完成，以及高通量基因分型技术的发展，对复杂疾病遗传因素的认识正在以前所未有的速度加深。对复杂疾病遗传度和危险度评估工作的开展，有助于我们从源头控制复杂疾病的发生，真正达到预测、预防疾病的目的。

［1］ 斯特罗恩 T，里德 A P.人类分子遗传学：第3版.孙开来，译.北京：科学出版社，2007.

［2］ 陆国辉，徐湘民.临床遗传咨询.北京：北京大学医学出版社，2007.

［3］ 邬玲仟，张学.医学遗传学.北京：人民卫生出版社，2016.