对于许多单基因遗传病和一些双基因遗传病来说，孟德尔遗传（Mendelian inheritance）已被认为是完善的，像教科书般的经典。然而，绝大多数临床病例虽然呈现出家族性发病的特征，诊断后发现具有很强的遗传因素，但却不具有明确的孟德尔遗传模式。这些病例成为当今遗传咨询和疾病复发风险评估过程中的棘手问题。本章先回顾孟德尔遗传和非孟德尔遗传模式的概念，然后解析导致非孟德尔遗传这种不规则遗传模式的分子机制，最后以两种已知致病基因和基因突变的非孟德尔遗传病为例，来说明如何进行此类疾病的遗传咨询。本章重点尝试对各种具体的非孟德尔遗传的分子机制进行分类概括讲解，希望有助于深入理解这一类疾病。

19世纪，奥地利牧师葛利高尔·孟德尔（1822—1884年）对性状的遗传特征进行了研究，因此而成为发现基本遗传规律的第一人，被誉为“遗传学之父”，并以其名字命名了该规律，称之为孟德尔遗传定律。在孟德尔遗传定律中，遗传性状是受来自父母双方的各一等位基因构成的基因型所控制的，其中一个等位基因对另一个等位基因具有显性或隐性作用。其分离定律指出在一般生物体体细胞中等位基因是成对出现的，一个来自于父方，另一个来自于母方，而每一个生殖配子细胞中只含有每对等位基因中的一个；其自由组合定律指出一对以上的等位基因在分离过程中，每对等位基因的分离与其他各对等位基因的分离无关。孟德尔遗传即是遗传方式符合孟德尔遗传定律的基因所控制的性状，表现为正交和反交所产生的子代具有基本一致性状特征。

孟德尔遗传病又称单基因病，其发病率在世界人口中约为1%，是人体中只要一个基因发生突变就可发病的一类遗传疾病。由于染色体有常染色体和性染色体，等位基因也有显性与隐性作用之别，根据致病基因所在染色体的种类和不同的作用，孟德尔遗传病可分为常染色体显性遗传（如神经纤维瘤病）、常染色体隐性遗传（如囊性纤维化）、性连锁显性和隐性遗传（如色盲和血友病）。另外，孟德尔遗传疾病及其致病基因的有关信息可查询在线人类孟德尔遗传（OMIM）网站。

孟德尔遗传构成了现代遗传学的基础，然而越来越多的遗传性状被发现并不符合自由组合定律，这是因为孟德尔当年分析豌豆的七对性状恰巧都是由属于不同基因组连锁区域上的基因所决定。事实上，不符合孟德尔遗传定律的遗传现象是广泛存在的。经典案例是原生动物表面构型的非核酸式遗传现象。Beisson等 ^［1］将草履虫的纤毛进行人工倒位，经历了800个草履虫细胞世代后纤毛也没能回到正常表型。随后Sonneborn等 ^［2］发现草履虫的沟口畸变也有与纤毛倒位相似的非核酸式遗传。我国顾福康等 ^［3］率领的科研小组在纤毛虫细胞还未发育分离为两个个体前切去细胞质，结果细胞核仍可分裂为两个核，但不能分裂为两个不同个体，而是形成二核骈连体或背连体，而且这种二核骈连体或背连体也可以遗传。

因此，非孟德尔遗传（non-Mendelian inheritance）是指正交和反交所产生的子代性状不一致，只表现父方、母方性状或表现的双亲性状的遗传方式不符合孟德尔遗传定律。非孟德尔遗传的极端情况是单亲遗传，即仅遗传了一个亲本的基因型，而另一个亲本的基因型却永久性地丢失了。而在非极端的例子中，遗传了一亲本基因型的后代数量远超过遗传了另一亲本基因型的后代数量。通常情况下，非孟德尔遗传包括母体效应、计量补偿效应、基因组印记和核外遗传。

母体效应是母方基因型决定子代表型的现象。剂量补偿效应是女性两条X染色体中的一条随机失去转录活性，使得在男女中具有相近的基因表达剂量的遗传效应，XX个体中随机失活的那条X染色体成为巴氏小体。基因组印记指来自父母双方的两个等位基因中只有一方转录表达，另一方不被转录表达或表达甚微，即被印记化。核外遗传是指细胞器和细胞质颗粒中的遗传物质所决定的遗传现象。

本节以归类的思想来分析非孟德尔遗传的详细分子机制。首先，需阐明一重要概念：不完全外显度。在人类家系研究中经常会遇到这一概念，不完全外显度是指不是所有的基因突变的携带者都表现出突变所对应的预期表型。正因为不完全外显度，遗传表型形成了连续可变的性状谱，有时遗传性状可以表现得极其微弱，只有在个体发病后才可发现其体内基因突变所带来的微弱表现 ^［4］。一些最经典的孟德尔遗传病，如囊性纤维化，也可以表现出多个复杂基因的变异 ^［5］，其中绝大部分表型变异可归因于等位基因的突变 ^［6］，还有一小部分性状变异是由未知的可调节基因表达的作用造成的 ^［7］。通常这种作用是指基因变异，因为基因功能通过其产物与细胞内其他分子的相互作用来实现，而基因变异可以影响这种相互作用所需要的阈值水平 ^［5］。细胞内各种分子在每个生物进程中会受多种调节作用而并产生变化，这些生物进程包括DNA转录、RNA剪接和翻译、蛋白折叠、蛋白多聚体形成、胞内转移和分泌小泡形成等 ^［8］。此外，各种分子连同细胞会在严格调控机制下被清除掉 ^［9］。在这里基因产物不仅仅是蛋白质，还有RNA分子，它们参与了RNA水平上调控 ^［10］。机体内蛋白质组的复杂程度会受到信使RNA（mRNA）可变剪接的影响，而染色体中DNA序列的突变或变异会改变或破坏mRNA可变剪接的产物。蛋白折叠、多聚体形成以及亚细胞定位，需要诸如分子伴侣等辅助蛋白的参与。通常情况下辅助蛋白作为应激反应蛋白质时会成倍增加，来抵御机体外的刺激 ^［11］。这些外来刺激很可能导致表型变异产生极端性状，以及遗传分离模式异常。

绝大多数情况下，临床病例若都是由新生突变引起的，那么可以观察到一种明显的偶发性疾病的发生。然而，患者因身体问题或社会原因而导致不孕不育，则观测不到患者父母到子代的表型遗传。如果产生新生突变的父母有性腺嵌合体，有时伴有体细胞嵌合体，偶尔可以观察同胞对间有流产的情况，从而使得疾病的遗传模式并不符合孟德尔遗传。在阿佩尔综合征患者中常会检出的新生基因突变， FGFR2基因中某些特殊位点上功能获得性突变通常会引起颅缝早闭和严重并指 ^［12］。而严重的双侧无眼畸形是由早期神经和眼发育相关基因 SOX2中新生的功能缺失突变所造成的 ^［13］。最近在阿姆斯特丹型侏儒征（Cornelia de Lange syndrome）中发现了新的功能缺失的 NIPBL（nipped-B like）基因突变，人类的NIPBL蛋白与果蝇nipped-B蛋白类似，与酵母姐妹染色单体连联蛋白SCC2同源，在基因启动子和增强子有关作用中发挥重要角色 ^［14］。大多数早期发作的先天性中枢性低通气综合征（CCHS）病例与 PHOX2B（paired-like homeobox 2B）基因中发生的多聚丙氨酸的重复插入突变有关 ^［15］。CCHS病例中也会发现患病子代从无病症的母方获得的单核苷酸缺失造成的 PHOX2B的移码突变 ^［16］。一些CCHS患者会伴有其他神经系统发育疾病，如先天性巨结肠 ^［15-16］，在CCHS和先天性巨结肠这两种并发疾病中存在着 RET和 GDNF基因中的无义突变 ^［15］，这些突变起到改变CCHS表型的作用。

随着群体遗传学研究技术进步和简单而清晰的家系疾病模型的应用，单基因遗传病的难题逐渐被破解。先天性巨结肠主要表现为结肠缺乏神经节细胞表型的异常变化，从而导致交感神经分布的异常。长型先天性巨结肠比较少见，是由 RET、 GDNF、 SOX10、 EDN3和 EDNRB基因中一个发生突变引起的 ^［17］。短型先天性巨结肠约占80%，至少有3个染色体位点参与发挥作用，其中比较明确的是位于染色体10q11上的 RET基因，它与3p21和19q12的其他基因位点相互作用产生累积效应 ^［17］。此外， RET基因内只发现编码蛋白胞外功能区域内的碱基突变与短型先天性巨结肠存在显著关联性，而其他区域内的突变却没有 ^［17］。

前脑畸形的特征是前脑不完全分离成不同的半脑，从而导致颅面特征异常。许多情况下呈零星发病，但有些呈家族性复发特征。表型的严重程度即使在家族成员间也是非常多变的，可表现为独眼性的产前致死、超宽眼距或只有一颗中间门牙；而36%的致病因素携带者却没有任何临床表现 ^［18］。前脑畸形的一些致病基因已被确定，如 SHH、 ZIC2、 SIX3和 TGIF，但只在20%的前脑畸形病例中发现有与基因的突变有关 ^［18-19］。其中， SHH基因是最常见的与家族性疾病关联的基因 ^［18-19］。 SHH基因至少含有蛋白编码区内突变，也存在复杂的基因顺式调控区，而在这区域的致病突变可能会导致未知的表型变化谱或不同的疾病外显度。此外，SHH蛋白特定区域可以被胆固醇修饰，膳食中的胆固醇和药物可以干扰SHH蛋白的代谢，也会影响前脑畸形的发生 ^［20］。

遗传性血色病（HH）是因铁的过量储存导致了组织损伤，主要涉及不同遗传位点的纯合突变。在罕见的青春型HH个体中，已发现未知功能的 HJV基因中存在着严重突变，抗菌炎症肽hepcidin（ HAMP）基因也存在着致病的纯合突变 ^［21-22］。在常见的迟发型HH个体中MHC连接蛋白HFE常常会发生2个位点（C282Y和H63D）的单个纯合突变或复合杂合突变。然而，这些基因突变的外显度是很低的，特别是在绝经前妇女中。最近研究发现， HFE和 HAMP基因突变形成的双杂合子可导致更严重的症状 ^［21］。 HFE与其他遗传位点的相互作用使得HH成为一种不可预知的少基因病。

正常等位基因相对于突变等位基因的表达异常可影响突变体表型的外显度。一个主要的色素性视网膜炎的染色体区域RP11（19q13.4）的不完全外显度就是一个很好的例子。此区域中广泛表达的剪接因子 PRPF31基因中的突变被证明可导致色素性视网膜炎，但病症仅在携带有高表达的野生型等位基因的个体中发生 ^［23］。正常等位基因异常表达的分子机制尚不清楚，可能存在多种分子调节机制。红细胞生成性原卟啉病（EPP）也有类似的情况：亚铁螯合酶 FECH基因中的突变未能导致缺陷表型，当具有反式作用第3内含子中一等位基因发生突变，一个隐藏的剪接位点会被加强，这一位点的频繁加强会导致正常剪接mRNA水平的下降 ^［24］。一些输精管先天性缺乏症（CAVD）相关的囊性纤维化穿膜传导调节蛋白（ CFTR）基因突变也与此类似。大多数患有这种病症的患者没有明显的囊性纤维化表型，但偶尔也会具有支气管扩张或鼻息肉等囊性纤维化的某些特征，甚至还有些是部分导电氯化转运体的缺陷 ^［25］。有一些病例含有的 CFTR基因突变中，有一个通常是已知的温和致病等位基因，但另一些病例则含有一恶性致病等位基因的杂合子。在某些情况下，温和致病等位基因是五聚胸腺嘧啶（ T5）而不是七聚胸腺嘧啶（ T7）或九聚胸腺嘧啶（ T9）。 T5等位基因会导致产生的一定量的第9外显子缺失的转录本。CAVD疾病中 T5等位基因是第二种最常见的等位基因，仅次于最常见的恶性等位基因 CFTR蛋白第508位的苯丙氨酸（Phe）发生缺失突变ΔF508，这两个突变位点也存在着反式作用。当然，CAVD在遗传模式上是双重异常，由于自然状态下出现的是不育症的表型，突变垂直传递是不可能的。然而随着人工生殖技术的发展，这种不可能逐渐被打破。

按照二次打击理论，组织中正常等位基因需发生突变才有在第二次打击下导致肿瘤发生的机会，但生殖细胞中肿瘤抑制基因只要发生突变就容易导致家族性癌症的发生。通过对已知的肿瘤抑制基因研究，发现在大多数情况下，第二次打击不是必需的，一旦突变就会导致有关恶性肿瘤的表型出现，这呈现出显性孟德尔遗传。然而，有一些已知肿瘤抑制基因特定位点上的等位基因突变会引起极强的不完全外显度，并伴有其他异常表型的出现。在巴西，儿童肾上腺皮质癌（ACC）的发病率为其他国家的10～15倍，研究已发现 TP53基因中R337H突变仅与ACC呈非孟德尔式家族集聚有关 ^［26］。这一相对温和致病突变所表现出的性状特异性依赖于pH变化，研究已陆续发现了 TP53基因中其他独特的与ACC相关的不完全外显度的突变 ^［27］。ACC家系成员中没有表现出多种癌症类型，所患有的肿瘤类型通常与 TP53介导的利-弗劳梅尼综合征（LFS）有关，最常见的致病基因突变通常位于DNA 结合结构域中 ^［28］。

与遗传性非息肉性大肠癌（HNPCC）相关的 MLH1/2和DNA修复酶基因中的突变在男性中呈较高外显度（80%），而在女性中的外显度度降低（40%） ^［29］，在此雌激素被认为起着保护性的作用。在犹太人群中高频出现的 MLH1基因中D132H无义突变被报道出具有较低的外显度 ^［30］。此等位基因与肿瘤的迟发性有关（平均发病年龄达70岁左右），不会引起杂合性丢失和微卫星的不稳定性，可通过显性负机制发挥作用 ^［30］。

感染炎症诱导的以遗传因素为主因的疾病早已被双胞胎和家系研究所证实，这类疾病通常呈非孟德尔遗传。人类主要组织相容性复合物HLA2类等位基因 DR3/DR4杂合子很早被确定为1型青春性胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）的最强风险因素，其分子和生物机制大概是在病毒感染过程中抗体表达发生了异常；而且与胰岛素基因连锁的数目可变串联重复序列，在人4岁时抗胰岛抗体形成过程中发挥重要作用 ^［31］。另外，炎症性肠病（IBD）研究显示此病呈家族性聚集，但无清晰的遗传模式。已发现了一个与克罗恩（Crohn）病和溃疡性结肠炎紧密相关的 CARD15基因，它编码一种胞内细菌成分的感受蛋白，参与机体对细菌抗原的抵抗反应，其中含有多个常见突变（致病的突变主要是两个无义和一个移码突变）。携带有此基因杂合子突变的人群只有2倍的发生克罗恩病或溃疡性结肠炎的风险，而携带有此基因复合杂合子或纯合子突变的人群则有30～40倍的发病风险 ^［32］。最近，大规模病患同胞对连锁研究发现了IBD相关的两类基因，一类是编码相邻阳离子转运体（ SLC22A4/SLC22A5），它们可与 CARD15发生相互作用 ^［33］；另一类是细胞内骨架蛋白（ DLG5），可参与细胞形状和极性的维持 ^［34］。一些脊柱疾病也是由对细菌抗原的免疫应答引起的，如强直性脊柱炎，这与患者的主要组织相容性复合物 HLAB27基因存在着强烈的关联性 ^［35］。急性间歇性卟啉症是一种低外显度的疾病，是由血红素生物合成酶羟甲基胆素合成酶（ HMBS）基因突变导致的，具有几种不同的致病突变，一些是常见突变。10%～20%个体的酶活性降低会间歇性诱发疾病的发生。有时药物、酒精、饥饿和压力就很可能是诱因 ^［36］。

长QT综合征（LQTS）病因是一些离子通道基因发生突变，它们参与了心脏起搏的异常，与心动过缓、心动过速、昏厥发作（晕厥）和猝死有关 ^［37］。许多突变携带者是无症状的，有时只有通过心电图才能检测出表型。通过基因检测识别出突变的携带者，可较早地通过适当的药物治疗或提供心脏起搏器来挽救生命。心理和身体压力是这种疾病最严重症状的诱因，不同的基因可能与不同的环境诱因相关联。此外，肥厚型心肌病的致病基因，也常导致猝死，通常无症状，但存在着风险人群。

一些突变导致了复杂表型不同不完全外显度亚表型出现，有些突变是完全外显性的，如耳聋相关基因 GATA3的功能缺失突变；由一些基因突变导致的甲状旁腺功能减退症患者常可检测出低钙血症和隐匿性肾脏异常 ^［38］。目前，已发现了许多不同的耳聋基因，此时只有在家系中发现了罕见亚表型后，才有可能发现新的致病基因。另一个例子是在一癫痫家系中发现的X连锁的突触蛋白（ SYN1）基因的突变。患有癫痫的男性一般有正常的智力，而这一家系女性患者中存在智力问题，如学习困难、巨头畸形和暴力行为。

在一些极端情况下，疾病表型的基因标志是温和多变的，患病状态的诊断有时是在对已知突变携带者做了仔细检查后才作出的。结节硬化症的一致病基因 TSC1突变可导致非常温和的表型，而 TSC2基因则会导致严重的表型 ^［4］。在毛细血管畸形家系中也发现了不完全外显度，虽然 RASA1基因突变的携带者表现出温和、常见的皮肤异常，但每个家庭中至少有一个人有脑动静脉畸形、自体动静脉内瘘或帕克斯韦伯综合征 ^［39］。

人体的一套常染色体基因分别来自母方和父方的等位基因，在一个基因或基因组域上标记其双亲来源信息，这类基因称作印记基因，这类基因表达与否取决于它们所在染色体的来源（父方或母方）以及在其来源的染色体上该基因是否沉默。有些印记基因只从母源染色体上表达，而有些则只从父源染色体上表达。基因印记化造成了基因根据亲代的不同而有不同的表达。印记基因的存在能导致细胞中两个等位基因的一个表达，而另一个不表达。印记基因可能占人体全部基因的0.1%～1%。印记基因常与人类疾病联系在一起，尤其是影响细胞生长、发育和行为的疾病。在人类中已经鉴定出至少50个印记基因，并且印记基因经常聚集在一个印记中心的控制之下。许多印记基因可以影响生长发育，它们可以是生长因子，如贝-维综合征的致病基因胰岛素样生长因子 IGF2，也可以是生长抑制因子，如罗素银综合征的致病基因 GRB10。印记基因也可能作用于行为和语言的形成，以及人类各种复杂行为的表现，如酒精依赖、精神分裂症和双相情感障碍。此外，基因组印记、异常印记和杂合性丢失现象可导致大多数肿瘤的发生 ^［40］。经典的人类疾病基因组印记相关的例子是贝-维综合征（11号染色体）、普拉德-威利综合征/安格尔曼综合征（15号染色体）、拉塞尔-西尔弗综合征（7号染色体）和奥尔布赖特遗传性骨病（20号染色体）。

印记基因只调控转录，从而改变基因的表达，而不改变基因的DNA组成。DNA甲基化是调控基因活性的常见方法 ^［41］。一种被甲基化（灭活）的基因可以在下一代的雄性或雌性生殖系统中重新激活。如母细胞基因（因甲基化而灭活）可能是由雄性配子产生的未甲基化，并在精子中作为活性基因传递。

还有种情况是单亲二倍体，指个体只是继承了双亲一方的一对同源染色体 ^［42］。单亲二倍体常与大龄产妇有关，而且在常规产前诊断中单亲二倍体常被检出为镶嵌三体。单亲二倍体常由减数分裂中不正常分离所导致，受精卵产生三份（三体）或一份染色体（单体），随后还产生了三体或单体的补救。这种补救会使三体胚胎中失活一个染色体或通过重复获得一个染色体。如果没有自发的救援，胎儿将会流产。染色体结构异常，如罗伯逊易位，也可能增加更新的可能性。罗伯逊易位涉及13，14，15，21和22号染色体，在这些染色体的着丝粒处发生断裂，从而导致染色体产生易位［如 t（13 ；14）］ ^［42］。单亲二倍体胎儿的表型是复杂多样的。镶嵌三体胎儿的胎盘和隐性等位基因纯合程度都会影响单亲二倍体的表型。

动物模型显示父母的基因印记在生殖细胞中可能会被不完全清除，且这种变化是可遗传的 ^［43］。且遗传印记状态可被环境和营养因子改变，如双等位基因 IGF2与 H19表达经常出现在一些人体组织中，没有表型异常 ^［44］。大量异常女性同卵双胞胎中发现了一新的贝-维综合征遗传机制，她们不共享造血系统，病患双胞胎显示母方来源的 KvDMR1甲基化的改变， KCNQ1OT1上游胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）岛区域的甲基化的改变，导致基因本身双等位基因的表达差异。而6q24染色体相关的短暂性新生儿糖尿病源于父方此区域的单亲二倍体、不均衡拷贝或此区域内关键基因上游CpG岛印记区甲基化缺失 ^［45］。故印记基因和表观遗传改变导致的疾病，通常为非孟德尔遗传病。

一些疾病可发生异常的遗传作用模式这一罕见的情况。如在魁北克东部一青光眼病的庞大家系中，其致病基因 TIGR（编码小梁网糖皮质激素诱导反应蛋白）中K423E突变等位基因是以杂合子存在 ^［46］。可能的原因是突变等位基因的纯合子能形成有功能的二聚体，从而使纯合突变不受影响。最近有关颅脑综合征的潜在缺陷研究也报告了相似的情况 ^［47］。这种X连锁的综合征被证明是由ephrin B1（ EFNB1）上的基因突变引起， EFNB1基因编码一种ephrin受体酪氨酸激酶的跨膜配体，结果突变杂合子女性比突变半合子男性更易严重患病。这个配体-受体系统在组织边界建立时也发挥着重要作用，随机X失活的女性发生异常情况会更严重，因为相互毗邻组织可能含有不同的突变型或野生型配体。 Efnb1敲除的小鼠模型也证实了这一点 ^［47］。

群体遗传的分离畸变是观察到的基因型比例偏离预期的孟德尔频率的分离方式，常见的例子是与染色体10q24关联的常染色体显性遗传病——先天性裂手/裂足畸形（SHFM） ^［48］。畸形的患者数显著高于预期的50%的后代，患病父方的大量的男性后代是患者，患病父方的女性后代患者数量也在不断增加。在7个独立的家系样本中，发现指/趾发育相关基因 DACTYLIN基因的部分重复和反复断裂是此病的发病原因 ^［48］。目前， DACTYLIN基因突变的分子机制尚不清楚，但在小鼠模型中也发现了类似的基因断裂 ^［48］，可能是基因组中远距离调控作用控制着基因的断裂。

一般来说，突发性的核苷酸三联体重复扩展可增加一个家族病的严重性，随着代际增加可明显增加其外显度。由代际不稳定引起的异常遗传模式代表案例为脆性X综合征（影响 FMRP基因）和强直性肌营养不良（myotonic dystrophy，DM）。脆性X综合征的致病机制仍存在争论，比较确定的是RNA水平上的调控发挥重要作用 ^［49］。最近，在神经退行性疾病脊髓小脑性共济失调8型（spinocerebellar ataxia 8）患者中发现了一个未转译的三核苷酸CTG的重复扩展 ^［50］，虽然其分子机制尚不清楚，但三核苷酸的世代扩展可以增加家系成员疾病的严重性。先天性角化不良（dyskeratosis congenita）也会出现代际不稳定，端粒酶（TERC）的RNA组分存在着潜在的突变，通过世代传递增加疾病的严重性，这主要是 TERC基因突变与逐渐缩短端粒长度共遗传引起的 ^［51］。

特发性智力障碍与端粒重排有关，而染色体端粒区域的微卫星多态性可标记隐藏的端粒重排等位基因 ^［52］，在细胞分裂过程中端粒区微卫星可以呈非孟德尔分离。线粒体遗传病呈现出典型的非孟德尔遗传模式。这些线粒体遗传病影响着许多高耗能组织，如视网膜、心脏、肾脏和肌肉，表现出母方遗传的特点，因为只有卵母细胞含有线粒体 ^［53］。

前文解释了人类非孟德尔遗传病几个不同的分子机制。所举病例在病因学上至少有一个比较明确的基因。还有更多非孟德尔遗传还未发现其所涉及的基因或分子信号通路。表1-8-1概述了所讨论的病例。图1-8-1为将不同的机制连接起来的中心图。不符合孟德尔遗传的少基因病越来越多地涌现，疾病表型通常是由于细胞在环境作用下一个或几个染色体位点上发生了特定的DNA突变。

一般物质代谢在不同的细胞进程发挥着关键作用：细胞周期和细胞增殖调控、转录翻译和剪接调控，同时能量代谢也发挥了重要作用。此外，代谢监测机制在进化过程中被加强了，以至于可通过专门途径处理掉变异蛋白和异常RNA：前体蛋白剪切成熟；蛋白酶和泛素化调控蛋白降解；压力反应系统对可激活蛋白分子伴侣处理异常折叠的蛋白；利用RNA分子调控基因表达；在衰老和衰退的关键机制上有关通路可以控制氧化压力和自由基产生的破坏性效应。当然，所有这些系统都是弹性的，随遗传和环境的变化而变化。清楚的是，基因组有许多等位基因突变不是发生在编码区，但可充当启动子和增强子在转录水平上进行基因调控。一些顺式调控元件可以在长距离的基因组范围发挥作用，并可被精确遗传。基因表达显然受复杂的表观遗传调控，了解染色质结构调控的机制研究处于开始阶段 ^［54］。最后，环境变化在调节基因表达方面起着主要作用 ^［55-59］，但个体对环境的反应是受部分基因影响的。因此，在一定生理状态中，内在基因组和外在时空环境相互作用背景下，任何个体的每个基因突变都是独特的，纯粹的孟德尔遗传并不存在。压力响应传导通路调节单基因或少/多基因和与其相互影响的环境组成的连续统一体 ^［60-62］。非孟德尔遗传病的分子机制研究着眼于信号转导，揭示了一个从单一基因异常到复杂疾病的过程。

拉塞尔-西尔弗综合征又称原始侏儒症，发病率只有1/100 000，20世纪50年代Silver和Russell率先报道了此病。拉塞尔-西尔弗综合征主要特征是产前和产后生长发育迟缓，脸小呈三角形，正面突出，低位耳，头部周长不对称，小指弯曲，身材矮小等；此外，拉塞尔-西尔弗综合征患者在婴儿期和幼儿期晚期骨发育不成熟，伴有低血糖症。患者经常有咖啡牛奶斑，偶尔有尿道下裂和心脏缺陷。虽然这些患者通常体重过轻，但随着年龄的增长体重逐渐增加，他们的生长参数在童年时期有所改善。成年后的身高可达150cm。有报道该病患者的生长激素缺乏，在美国生长激素疗法已被批准用于治疗身材矮小的儿童，包括那些患有拉塞尔-西尔弗综合征的儿童。

拉塞尔-西尔弗综合征的病因并不清楚。据报道，7、8、15、17和18号染色体发生删除和易位的异常与本病有关 ^［63］。尽管目前本病的诊断还没有统一标准，其临床诊断是基于上述3种或以上主要特征和一种或多个次要特征（如斜口或骨骼不对称）来判断。大多数有拉塞尔-西尔弗综合征的患者都有正常的核型。来自母方的7号染色体单亲二倍体中，若两个染色体均来自于母方，则大约有10%的概率患有拉塞尔-西尔弗综合征，而第一例母方单亲二倍性正是通过对表现为拉塞尔-西尔弗综合征的儿童隐性遗传疾病囊性纤维化的诊断发现的，基因检测显示，这名儿童具有双份位于7号染色体上来自母方的囊性纤维化致病基因突变 ^［63］。

没有单个基因控制拉塞尔-西尔弗综合征中出现的所有表型，但有证据显示7号染色体上的两个不同区域与病症的主要表型有关。这两个独立的染色体区域分别为7p11.2-p13和7q31-qter。7q31-qter区域内的印记基因包括中胚层特异性转录本 MEST和γ-2衣被蛋白 COP基因，它们是这种疾病的候选致病基因，因为它们有助于个体生长，并具有双亲式的表达方式。这些基因在单亲二倍体中一旦失去功能，将抑制生长。在7p11.2-p13区域内的生长因子受体结合蛋白 GRB10基因可能也是致病基因。此基因通过与IGF1受体或GH受体的相互作用来抑制生长。此外，有两名拉塞尔-西尔弗综合征患者已被检测出含有7p11.2-p13的单亲二倍体，该区域包含 GRB10基因 ^［64］。因此，拉塞尔 -西尔弗综合征的遗传特征，特别是生长异常的解释在于来自母方的单亲二倍性的形成，可能存在多个基因的来自母方的单亲二倍体，而不仅仅是生长抑制剂基因（如 GRB10）和/或缺乏家长式表达的生长启动子基因（如 MEST）。目前越来越多的研究在找寻更多的拉塞尔-西尔弗综合征的遗传致病基因，将颠覆我们对表型/基因型关系的认识。

目前，糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病之后位列第三位的威胁人类健康的重大非传染性疾病。全球约有1.51亿患者，预计2025年全球患者人数将达3.24亿人 ^［65］。目前，糖尿病可以分为4大类：①1型糖尿病，是胰腺内产生胰岛素的B细胞遭受自身免疫系统攻击破坏后，胰岛素严重缺乏而引发的严重血糖代谢紊乱；②2型糖尿病，是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏共同作用下引发的血糖代谢障碍；③特型糖尿病，是病因已经较明确的糖尿病，大都为单基因疾病，呈孟德尔遗传；④妊娠糖尿病，是在妊娠期间发生的糖尿病，该型糖尿病通常在分娩后消失，但此后发生2型糖尿病的危险度明显增高。

对于非孟德尔遗传的糖尿病的遗传咨询，重点在鉴别出特型糖尿病，这类糖尿病的特征为：①患病率低，属于糖尿病的特殊亚群。如已经发现的由 MODY1- 6基因、胰岛素基因、线粒体基因突变所导致的糖尿病患病人数在总糖尿病人群中只占1%～5% ^［66］。②基因导致糖尿病的遗传模式符合孟德尔遗传。③基因变异导致严重的蛋白结构的改变，基因变异的外显力强，糖尿病的发病年龄低。④与基因相关的性状除了高血糖外，还有其他典型的异常临床表现，如神经系统的发育障碍、极度肥胖或脂肪萎缩等。如过氧化物酶体增殖体活化受体（ PPAR γ）基因的罕见突变可导致具有严重胰岛素抵抗特征的脂质萎缩型的糖尿病。目前，世界上仅报道了数个因 PPARγ基因突变所导致的糖尿病家系 ^［67］。据估计，上述基因对整体糖尿病人群病因学的贡献小于5%。目前特型糖尿病在糖尿病人群中所占的比例不超过5%。

孟德尔开创了现代遗传学的先河，让大家认识到了决定性状的来自父方和母方的一对等位基因，顺着孟德尔规律，发现了一些单基因遗传病，这些疾病成为产前诊断检测的主要病种，也是产前遗传咨询的重点。随着分子细胞生物学和模式动物学的发展，人们越来越意识到大部分疾病是遗传和环境共同作用的结果，单基因的缺陷可能会被其他某些机制所修正，因此，疾病呈非孟德尔遗传模式，这些疾病是当今遗传咨询的难点。需要综合多种因素，进行整体系统的分析。相信随着科技的发展，特别是人工智能技术不断更新，遗传咨询可以做到更加精准。

［1］ BEISSON J，SONNEBORN T M.Cytoplasmic inheritance of the organization of the cell cortex in paramecium aurelia.Proc Natl Acad Sci U S A，1965，53（2）：275-282.

［2］ SONNEBORN D R，WHITE G J，SUSSMAN M.A mutation affecting both rate and pattern of morphogenesis in Dictyostelium discoideum.Dev Biol，1963，7（6）：79-93.

［3］ 顾福康，张作人.纤毛虫形成包囊和脱包囊的研究及其意义.动物学杂志，1992（5）：48-53.

［4］ LANGKAU N，MARTIN N，BRANDT R，et al.TSC1 and TSC2 mutations in tuberous sclerosis，the associated phenotypes and a model to explain observed TSC1/TSC2 frequency ratios.Eur J Pediatr，2002，161（7）：393-402.

［5］ BADANO J L，KATSANIS N.Beyond Mendel：an evolving view of human genetic disease transmission.Nat Rev Genet，2002，3（10）：779-789.

［6］ CASPI M，COQUELLE F M，Koifman C，et al.LIS1 missense mutations：variable phenotypes result from unpredictable alterations in biochemical and cellular properties.J Biol Chem，2003，278（40）：38740-38748.

［7］ OLIVIER M.From SNPs to function：the effect of sequence variation on gene expression.Focus on“a survey of genetic and epigenetic variation affecting human gene expression”.Physiol Genomics，2004，16（2）：182-183.

［8］ ZIMBER A，NGUYEN Q D，GESPACH C.Nuclear bodies and compartments：functional roles and cellular signalling in health and disease.Cell Signal，2004，16（10）：1085-1104.

［9］ LEHNER B，SANDERSON C M.A protein interaction framework for human mRNA degradation.Genome Res，2004，14（7）：1315-1323.

［10］ MATTICK J S.2004.RNA regulation：a new genetics？Nat Rev Genet，5（4）：316-323.

［11］ YOUNG J C，MOAREFI I，HARTL F U.Hsp90 ：a specialized but essential protein-folding tool.J Cell Biol，2001，154（2）：267-273.

［12］ GORIELY A，MCVEAN G A，R JMYR M，et al.Evidence for selective advantage of pathogenic FGFR2 mutations in the male germ line.Science，2003，301（5633）：643-646.

［13］ FANTES J，RAGGE N K，LYNCH S A，et al.Mutations in SOX2 cause anophthalmia.Nat Genet，2003，33（4）：461-463.

［14］ TONKIN E T，WANG T J，LISGO S，et al.NIPBL，encoding a homolog of fungal Scc2-type sister chromatid cohesion proteins and fly Nipped-B，is mutated in Cornelia de Lange syndrome.Nat Genet，2004，36（6）：636-641.

［15］ AMIEL J，LAUDIER B，ATTIE-BITACH T，et al.Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome.Nat Genet，2003，33（4）：459-461.

［16］ MATERA I，BACHETTI T，PUPPO F，et al.PHOX2B mutations and polyalanine expansions correlate with the severity of the respiratory phenotype and associated symptoms in both congenital and late onset Central Hypoventilation syndrome.J Med Genet，2004，41（5）：373-380.

［17］ GABRIEL S B，SALOMON R，PELET A，et al.Segregation at three loci explains familial and population risk in Hirschsprung disease.Nat Genet，2002，31（1）：89-93.

［18］ MING J E，MUENKE M.Multiple hits during early embryonic development：digenic diseases and holoprosencephaly.Am J Hum Genet，2002，71（5）：1017-1032.

［19］ DUBOURG C，LAZARO L，PASQUIER L，et al.Molecular screening of SHH，ZIC2，SIX3，and TGIF genes in patients with features of holoprosencephaly spectrum：Mutation review and genotype-phenotype correlations.Hum Mutat，2004，24（1）：43-51.

［20］ EDISON R J，MUENKE M.Central nervous system and limb anomalies in case reports of fi rst-trimester statin exposure.N Engl J Med，2004，350（15）：1579-1582.

［21］ MERRYWEATHER-CLARKE A T，CADET E，BOMFORD A，et al.Digenic inheritance of mutations in HAMP and HFE results in different types of haemochromatosis.Hum Mol Genet，2003，12（17）：2241-2247.

［22］ DELATYCKI M B，ALLEN K J，GOW P，et al.A homozygous HAMP mutation in a multiply consanguineous family with pseudo-dominant juvenile hemochromatosis.Clin Genet，2004，65（5）：378-383.

［23］ VITHANA E N，ABU-SAFIEH L，PELOSINI L，et al.Expression of PRPF31 mRNA in patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa：a molecular clue for incomplete penetrance ？Invest Ophthalmol Vis Sci，2003，44（10）：4204-4209.

［24］ GOUYA L，PUY H，ROBREAU A M，et al.The penetrance of dominant erythropoietic protoporphyria is modulated by expression of wildtype FECH.Nat Genet，2002，30（1）：27-28.

［25］ DOHLE G R，HALLEY D J J，VAN HEMEL J O，et al.Genetic risk factors in infertile men with severe oligozoospermia and azoospermia.Human Reproduction，2002，17（1）：13.

［26］ RIBEIRO R C，SANDRINI F，FIGUEIREDO B，et al.An inherited p53 mutation that contributes in a tissue-specific manner to pediatric adrenal cortical carcinoma.Proc Natl Acad Sci U S A，2001，98（16）：9330-9335.

［27］ VARLEY J M，MCGOWN G，THORNCROFT M，et al.Are there low-penetrance TP53 Alleles？evidence from childhood adrenocortical tumors.Am J Hum Genet，1999，65（4）：995-1006.

［28］ VARLEY J M.Germline TP53 mutations and Li-Fraumeni syndrome.Human Mutation，2003，21（3）：313-320.

［29］ MITCHELL R J，FARRINGTON S M，DUNLOP M G，et al.Mismatch repair genes hMLH1 and hMSH2 and colorectal cancer：a HuGE review.Am J Epidemiol，2002，156（10）：885-902.

［30］ LIPKIN S M，ROZEK L S，RENNERT G，et al.The MLH1 D132H variant is associated with susceptibility to sporadic colorectal cancer.Nat Genet，2004，36（7）：694-699.

［31］ WALTER M，ALBERT E，CONRAD M，et al.IDDM2/insulin VNTR modifies risk conferred by IDDM1/HLA for development of Type 1 diabetes and associated autoimmunity.Diabetologia，2003，46（5）：712-720.

［32］ RUSSELL R K，NIMMO E R，SATSANGI J.Molecular genetics of Crohn’s disease.Curr Opin Genet Dev，2004，14（3）：264-270.

［33］ PELTEKOVA V D，WINTLE R F，RUBIN L A，et al.Functional variants of OCTN cation transporter genes are associated with Crohn disease.Nat Genet，2004，36（5）：471-475.

［34］ STOLL M，CORNELIUSSEN B，COSTELLO C M，et al.Genetic variation in DLG5 is associated with inflammatory bowel disease.Nat Genet，2004，36（5）：476-480.

［35］ REVEILLE J D.The genetic basis of spondyloarthritis.Curr Rheumatol Rep，2004，6（2）：117-125.

［36］ VON BRASCH L，ZANG C，HAVERKAMP T，et al.Molecular analysis of acute intermittent porphyria：mutation screening in 20 patients in Germany reveals 11 novel mutations.Blood Cells Mol Dis，2004，32（2）：309-314.

［37］ KEATING M T，SANGUINETTI M C.Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias.Cell，2001，104（4）：569-580.

［38］ NESBIT M A，BOWL M R，HARDING B，et al.Characterization of GATA3 mutations in the hypoparathyroidism，deafness，and renal dysplasia（HDR）syndrome.J Biol Chem，2004，279（21）：22624-22634.

［39］ EEROLA I，BOON L M，MULLIKEN J B，et al.Capillary malformation-arteriovenous malformation，a new clinical and genetic disorder caused by RASA1 mutations.Am J Hum Genet，2003，73（6）：1240-1249.

［40］ FEINBERG A P.DNA methylation，genomic imprinting and cancer.Curr Top Microbiol Immunol，2000，249 ：87-99.

［41］ PFEIFER K.Mechanisms of genomic imprinting.Am J Hum Genet，2000，67（4）：777-787.

［42］ BUTLER M G.Imprinting disorders：non-Mendelian mechanisms affecting growth.J Pediatr Endocrinol Metab，2002，15（Suppl 5）：1279-1288.

［43］ RAKYAN V K，BLEWITT M E，DRUKER R，et al.Metastable epialleles in mammals.Trends Genet，2002，18（7）：348-351.

［44］ WATERLAND R A，JIRTLE R L.Transposable elements：targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation.Mol Cell Biol，2003，23（15）：5293-5300.

［45］ TEMPLE I K，SHIELD J P H.Transient neonatal diabetes，a disorder of imprinting.J Med Genet，2002，39（12）：872-875.

［46］ MORISSETTE J，CLEPET C，MOISAN S，et al.Homozygotes carrying an autosomal dominant TIGR mutation do not manifest glaucoma.Nature Genetics，1998，19（4）：319.

［47］ WIELAND I，JAKUBICZKA S，MUSCHKE P，et al.Mutations of the ephrin-B1 gene cause craniofrontonasal syndrome.Am J Hum Genet，2004，74（6）：1209-1215.

［48］ MOLLERAT X J D，GURRIERI F，MORGAN C T，et al.A genomic rearrangement resulting in a tandem duplication is associated with split hand-split foot malformation 3（SHFM3）at 10q24.Human Molecular Genetics，2003，12（16）：1959-1971.

［49］ JIN P，ZARNESCU D C，CEMAN S，et al.Biochemical and genetic interaction between the fragile X mental retardation protein and the microRNA pathway.Nat Neurosci，2004，7（2）：113-117.

［50］ IKEDA Y，DALTON J C，MOSELEY M L，et al.Spinocerebellar ataxia type 8：molecular genetic comparisons and haplotype analysis of 37 families with ataxia.Am J Hum Genet，2004，75（1）：3-16.

［51］ VULLIAMY T，MARRONE A，SZYDLO R，et al.Disease anticipation is associated with progressive telomere shortening in families with dyskeratosis congenita due to mutations in TERC.Nat Genet，2004，36（5）：447-449.

［52］ COLLEAUX L，RIO M，HEUERTZ S，et al.A novel automated strategy for screening cryptic telomeric rearrangements in children with idiopathic mental retardation.Eur J Hum Genet，2001，9（5）：319-327.

［53］ SCHWARTZ M，VISSING J.New patterns of inheritance in mitochondrial disease.Biochem Biophys Res Commun，2003，310（2）：247-251.

［54］ VAN H V，YEYATI P L.Mechanisms of non-Mendelian inheritance in genetic disease.Human Molecular Genetics，2004，13（Suppl 2）：225-233.

［55］ CAI L，YUAN W，ZHANG Z，et al.In-depth comparison of somatic point mutation callers based on different tumor nextgeneration sequencing depth data.Sci Rep，2016，6（1）：36540.

［56］ HUANG T，LIU C L，LI L L，et al.A new method for identifying causal genes of schizophrenia and anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity.Sci Rep，2016，6（1）：32571.

［57］ FANG S，ZHANG Y，XU M，et al.Identification of Damaging nsSNVs in HumanERCC2 Gene.Chem Bio Drug Des，2016，88（3）：441-450.

［58］ CAI L，YANG Y H，HE L，et al.Modulation of Cytokine Network in the Comorbidity of Schizophrenia and Tuberculosis.Curr Top Med Chem，2016，16（6）：655-665.

［59］ CAI L，WAN C L，HE L，et al.Gestational Influenza Increases the Risk of Psychosis in Adults.Med Chem，2015，11（7）：676-682.

［60］ CAI L，CAI M H，WANG M Y，et al.Meta-Analysis-Based Preliminary Exploration of the Connection between ATDILI and Schizophrenia by GSTM1/T1 Gene Polymorphisms.PLoS One，2015，10（6）：e0128643.

［61］ CAI L，DENG S L，LIANG L，et al.Identification of genetic associations of SP110/MYBBP1A/RELA with pulmonary tuberculosis in the Chinese Han population.Hum Genet，2013，132（3）：265-273.

［62］ CAI L，CHEN T，YANG J，et al.Serum trace element differences between Schizophrenia patients and controls in the Han Chinese population.Sci Rep，2015，5 ：15013.

［63］ HOFFMAN A R，VU T H，HU J.Mechanisms of genomic imprinting.Growth Horm IGF Res，2000，10（Suppl）：18-19.

［64］ JOYCE C A，SHARP A，WALKER J M，et al.Duplication of 7p12.1-p13，including GRB10 and IGFBP1，in a mother and daughter with features of Silver-Russell syndrome.Hum Genet，1999，105（3）：273-280.

［65］ EISENBARTH G S.Update in type 1 diabetes.J Clin Endocrinol Metab，2007，92（7）：2403.

［66］ FAJANS S S，CONN J W.Tolbutamide-induced improvement in carbohydrate tolerance of young people with mild diabetes mellitus.Diabetes，1960，9（2）：83-88.

［67］ MCINTYRE E A，WALKER M.Genetics of type 2 diabetes and insulin resistance：knowledge from human studies.Clin Endocrinol（Oxf），2002，57（3）：303-311.