目前对于干燥综合征的病因和发病机制尚未完全清楚，它是在遗传、病毒感染和性激素异常等多种因素的共同作用下，机体细胞免疫和体液免疫产生异常反应的结果。在T辅助细胞的作用下，B淋巴细胞功能异常，产生多种自身抗体、多克隆的免疫球蛋白以及免疫复合物，通过各种细胞因子和炎症介质造成组织损伤，致使唾液腺和泪腺等组织发生炎症和破坏性病变。因此外分泌腺淋巴细胞浸润是干燥综合征免疫异常的主要特点。免疫组化研究发现，在疾病初期，主要为唾液腺的T淋巴细胞浸润，大约75%的细胞为T淋巴细胞，其中2/3为CD4 ⁺辅助T淋巴细胞，且这些细胞均为活化的；1/3为CD8 ⁺细胞毒细胞，即主要为辅助/诱导CD4亚型以及表达黏附分子LFA-1的亚型。B细胞占20%。单核/巨噬细胞和自然杀伤细胞偶见。大多数患者血中免疫球蛋白会增加，出现多种自身抗体，包括器官特异性抗体，如抗唾液腺上皮细胞抗体；也包括非器官特异性抗体，如抗核抗体、类风湿因子、抗SSA及抗SSB抗体等。

有研究显示，HLAⅡ类基因（HLA-A1，HLA-B8及HLA-DR3/DQ2单倍型）在白种人中与pSS相关。HLA-DR3与抗SSA和抗SSB抗体的产生有关。除了HLA等位基因外，其他涉及系统性炎症反应、细胞因子、细胞凋亡的调节基因也被认为可能与本病有关，但未获得肯定结果。

pSS的细胞免疫异常多出现在受累的外分泌腺体的局部组织。以唇小涎腺为例，在活检的组织中，可见T细胞在导管上皮细胞周围浸润，CD4 ⁺辅助T细胞占70%～80%，CD8 ⁺T细胞约占10%。所以现在临床上以下唇活检组织中淋巴细胞浸润程度来作为诊断pSS的指标之一。

研究表明，在趋化因子CXCL10/IP-10的趋化作用下，Th1细胞在腮腺聚集，分泌IFN-γ、TNF-α及IL-12等细胞因子，通过激活巨噬细胞、自然杀伤细胞和CD8 ⁺T细胞参与细胞免疫。除此之外，SS患者及小鼠模型的唇腺组织中有Th17浸润，且促进Th17细胞分化的细胞因子（IL-6，IL-23及TGF-β）增高，其分泌的IL-17、IL-21、IL-22可诱导促炎细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶和急性期反应蛋白的产生，引起腺体的损伤，并可促进一系列黏附分子的表达。另外，具有免疫调节作用的Treg（调节性T细胞）细胞存在缺陷，产生抑制性细胞因子的数目减少，导致激活的自身反应性T淋巴细胞数目增多，促发或加剧了炎症反应。趋化因子、黏附分子、细胞因子及共刺激分子等促使T淋巴细胞募集和激活，并且进一步活化B淋巴细胞，在生发中心产生自身抗体，引起组织结构破坏，导致腺体功能丧失。

pSS患者的特点是高球蛋白血症和多种自身抗体的存在，这反映了其B淋巴细胞功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能低下。自身抗体的产生、高球蛋白血症、异位生发中心形成表明B细胞激活在pSS发生发展中的重要作用。

B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）是B细胞增殖活化的重要细胞因子，可以促进抗体的产生。SS患者血清及受损的唾液腺中BAFF水平升高，且与血清IgG及抗SSA抗体、抗SSB抗体、循环CD19 ⁺CD38 ⁺IgD ⁺细胞数量以及淋巴细胞浸润灶数量相关；且BAFF转基因鼠可以出现SS样表现，表现为严重的涎腺炎，唾液产生减少，下颌腺破坏。

pSS多累及女性，故女性激素水平可能在本病的发生过程中起一定作用。雌激素可以使骨髓间质细胞产生IL-7减少，从而抑制B淋巴细胞增殖。雌激素和泌乳素均能促进抗体产生。除此之外，月经期、低水平雌激素可促进Th1细胞介导的免疫反应，卵泡期时，高水平雌激素可促进Th2细胞介导的免疫反应。