第二节　新药研发的生物学基础

20世纪下半叶以来，生命科学和生物技术的研究成果引人注目。人类基因组计划的完成，以及结构基因组、蛋白质组和代谢组等后续功能基因组计划的实施，成为生命科学的重要里程碑。随着基因组学的发展，新药创制从以化学合成为主逐步转向化学与基因组学融合，形成了由基因功能到药物研究的新模式。

一、分子生物学概述

分子生物学（Molecular Biology）是在分子水平上研究生命本质的科学。这里的分子是指蛋白质、核酸、多糖及其复合物等生物大分子。尤其携带遗传信息的核酸以及在细胞内和细胞间信息传导过程中发挥重要作用的蛋白质，它们分别由简单的小分子核苷酸和氨基酸以复杂的空间结构排列组合而成，蕴藏着各种信息，具有精确的相互作用机制，并且构成生物的多样化和生物个体精确的生长发育及代谢调控系统。

分子生物学的任务就是通过科学研究来阐明生物大分子的复杂结构与功能，从而为人类利用和改造生物奠定理论基础和提供新的手段。其主要内容包括核酸的分子生物学、蛋白质的分子生物学以及细胞信号转导的分子生物学等。

1.核酸的分子生物学

核酸的分子生物学研究包括基因组的结构，遗传信息的复制、转录与翻译，核酸存储的信息修复与突变，基因表达调控和基因工程技术的发展和应用等。

核酸的主要作用是携带和传递信息，故分子遗传学（moleculargenetics）是其主要组成部分，遗传信息传递的中心法为其理论体系的核心。20世纪50年代以来，核酸的分子生物学已形成了比较完整的理论体系和研究技术，成为分子生物学内容最为丰富的一个领域。

核酸是由大量基本结构单元核苷酸缩合而成的线形多聚核苷酸的生物大分子，每一个核苷酸又包括三个基本亚单位：碱基、戊糖环（或脱氧戊糖环）和磷酸基团。有两类不同的核酸，即RNA（核糖核酸，在细胞质上）和DNA（脱氧核糖核酸，在细胞核内染色体上）；两者除了五碳糖不同以外，碱基也有变化，因而在功能方面存在很大的差异（图1-1）。

1953年4月25日，英国《自然》杂志上发表了美国年轻的生物学家沃森和英国物理学家克里克的论文“核酸的分子结构——脱氧核糖核酸的一个结构模型”，在科学界引起了极大反响，因为它把科学家对生物科学研究的视野从细胞水平推向了分子水平。DNA双螺旋结构（图1-2）的发现标志着分子生物学的建立，它不仅指出DNA是遗传信息的携带者，而且解释了基因的复制和突变等机理；沃森、克里克和维尔金斯三人共同获得了1962年诺贝尔医学奖。这一伟大的发现开辟了生命科学史上的新纪元，引领了生命科学的两次革命，一次是分子生物学的革命，一次是基因组学的革命。

由两条分子链互补组成的DNA，其序列可以是任意的，但是两条链间A（腺嘌呤）和T（胸腺嘧啶）配对，G（鸟嘌呤）和C（胞嘧啶）配对；若按照DNA分子的一条链，则可以复制出另外一条互补的DNA分子链，携带遗传信息的密码就是碱基顺序。如果加进去的是核苷酸，而不是脱氧核苷酸，因为碱基互补配对，根据DNA即能转录mRNA （信使RNA）。

RNA在蛋白质合成过程中起了非常重要的作用。蛋白质合成时，由tRNA （转运RNA）按照密码子-反密码子配对的原则将各种氨基酸运到核糖体中，以mRNA的编码顺序排列成串，形成多肽链，再进行折叠和扭曲构成蛋白质；这一过程翻译了核酸的“语言”，合成了相应的蛋白质。RNA的四种碱基可组成64种三联体密码子，其中UAG、UAA 和UGA三个密码子专门用来终止多肽链的合成（终止子），剩下的61个密码子对应于20种氨基酸，所以大多数氨基酸可以有一个以上对应的密码子。美国的分子生物学家霍利、生物化学家科拉纳、生化遗传学家尼伦伯格因揭开了遗传密码的奥秘而获得1968年诺贝尔生理学或医学奖。

以上述及的核糖体是合成蛋白质的“机器”，核糖体里面有三分之一是蛋白质，三分之二是RNA，通过核糖体能够把遗传信息转变成蛋白质。美国、以色列三位科学家Venkatraman Ramakrishnan、Thomas Steitz和Ada Yonath因“核糖体的结构和功能”研究，获得2009年的诺贝尔化学奖。其在医药方面直接的应用价值，就是可作为靶标结构设计药物，开发阻滞细菌核糖体功能的新型抗生素等。

2.蛋白质的分子生物学

蛋白质占人体重的16.3%、干重的42%～45%，是细胞的主要组成部分，比如肌肉、皮肤、头发、骨骼等都有蛋白质。各种生命活动主要通过蛋白质来实现，酶、激素、抗体、调控因子等生物体活性物质的本质大部分都是蛋白质。例如，酶是使生化反应加速的生物催化剂，生物体中有几千种酶催化的各种反应维持着生命的正常运转（目前也发现一些酶是核酸，但大部分是蛋白质）。因此，蛋白质如果异常，就会导致生物体异常、引发疾病。蛋白质还能够调节人体的渗透压，能够供给能量。

1838年Mulder发现了蛋白质，1864年Ernstw第一次制备了蛋白晶体，1951年Sanger首次分析了胰岛素的氨基酸序列、连接方式、不同来源的胰岛素的序列差异，1965年中国科学院上海生化所人工合成了牛胰岛素。原子分辨率的蛋白质结构首先在20世纪60年代通过X射线晶体学获得解析，80年代NMR技术应用于解析蛋白质的结构，近些年来也广泛应用冷冻电子显微学解析超大分子复合体的结构。人类对蛋白质的研究历史远比核酸长久，但由于其研究难度较大，与核酸分子生物学相比发展较慢。蛋白质及其相关复合物的三维结构被持续地解析并存于蛋白质数据库中，以便于开展有关蛋白质-蛋白质以及基因之间复杂的相互作用研究。

3.细胞信号转导的分子生物学

细胞信号转导的分子生物学研究细胞内、细胞间信息传递的分子基础，是当前分子生物学迅速发展的领域之一，目标是阐明这些变化的分子机理，明确每一种信号转导与传递的途径，及参与该途径的所有分子的作用和调节方式，认识各种途径间的网络控制系统。信号转导机理在理论和技术方面与核酸及蛋白质分子有着紧密的联系。

构成生物体的每一个细胞的分裂及其各种功能的完成均依赖于外界环境所赋予的各种指示信号。在外源信号的刺激下，细胞可以将这些信号转变为一系列生物化学变化，例如蛋白质分子构象的转变、蛋白质分子的磷酸化、心肌蛋白与蛋白相互作用的变化等，从而使其增殖、分化及分泌状态等发生改变以适应内外环境的需要。

细胞作为生物体基本的构成单位，是由许多分子组成的复杂体系。分子生物学从研究各个生物大分子的结构入手，但各个分子并非孤立发挥作用。分子生物学还需要进一步研究各生物分子间的高层次组织和相互作用，尤其是细胞整体反应的分子机理。因此，分子细胞学或细胞分子生物学便应运而生，与分子生物学一起成为人类认识生命的理论基础。

二、基因组学概述

基因组学（genomics）是研究生物基因组的组成以及组内各基因的精确结构、相互关系、表达调控的学科，最早在1986年由美国霍普金斯大学著名人类遗传学家McKusick提出。基因组学、转录组学、蛋白质组学与代谢组学等构成了系统生物学的组学生物技术。

1.基因及基因组

人体细胞核内有23对共46条染色体，由蛋白质与DNA组成。基因是具有遗传效应的DNA分子片段，它与人的相貌、特征、性格、体态、智力以及疾病等都有着密切的关系。现代分子生物学指出，基因是合成功能蛋白质或RNA（除部分病毒RNA）所必需的全部DNA序列，即一个基因不仅包括蛋白质或RNA的编码序列，还应包括为保证转录所必需的调控序列。

基因组就是一个物种中所有基因的整体组成，每个细胞内的基因总数即为基因组。人类基因组（图1-3）贮存着生命从诞生到死亡的全部信息，通过复制、表达、修复，完成生命繁衍、细胞分裂、蛋白质合成等重要生理过程。若要揭示生命的本质，就必须从整体水平研究基因的结构、功能以及基因之间的相互关系。人体基因组图谱就像是一张构成人体细胞DNA的约30亿个碱基对精确排列的“地图”，能非常形象地把基因家族的各种基因描绘出来。

英国剑桥大学Sanger建立了DNA序列测定方法，他获得了两次诺贝尔奖。人类基因组已经解析出来，还发现了一系列的DNA作用酶。如DNA聚合酶可以按DNA其中一条链催化合成另外一条链的反应，限制性内切酶可以像剪刀一样把DNA链剪开，DNA连接酶可以把DNA链条连接起来等。人们得到DNA以后，再转到大肠杆菌等宿主里，通过大肠杆菌的蛋白质合成体系，来产生需要的蛋白质。

2.人类基因组计划

人类基因组计划（human genome project，HGP）由于1990年10月在美国率先启动。在人类基因组计划中，还包括对大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠五种生物基因组的研究，称之为人类的五种“模式生物”。美、英、法、德、日、中六国科学家共同参与了这一至少30亿美元预算的人类基因组计划。2000年6月26日，克莱格·文特尔的塞莱拉基因公司和公共财政资助的HGP国际项目负责人朗西斯·柯林斯联合宣布，完成了具有划时代意义的人类基因草图绘制。

2001年2月12日，人类基因组织公布了人类基因组草图及其初步分析结果。2003年4月15日，六国科学家完成了人类基因组序列图的绘制。2006年5月18日，美英科学家在《自然》杂志网络版上发表了人类最后一个染色体即1号染色体的基因测序。至此，历经16年的人类基因组计划书写完了最后一个章节。在人体全部22对常染色体中，1号染色体包含基因数量最多，达3141个，是平均水平的两倍，共有超过2.23亿个碱基对，破译难度也最大；150名英美科学家历时10年才完成了1号染色体的测序工作。

HGP研究显示的基本信息：①人类基因总数在3万～3.5万个，低于原来估计数目的一半；②基因组中存在着基因密度较高的“热点”区域和大片不携带人类基因的“荒漠”区域，其中长片段重复序列的作用有待进一步研究；③与蛋白质合成有关的基因占1%～1.5%，提示一个基因可以编码多种蛋白质；④所有人的基因相似度达99.99%，任何两个不同个体之间大约每1000个核苷酸序列中会有一个不同，称为单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP），SNP对“个性”起着决定的作用；⑤男性的基因突变率是女性的两倍，人类大部分遗传疾病是在Y染色体上发生的，男性可能在人类的遗传中起着更重要的作用。

哈佛大学科学家麦克贝斯指出，人类基因组图谱并没有告诉我们所有基因的“身份”以及它们所编码的蛋白质；人体内真正发挥作用的是蛋白质，蛋白质扮演着构筑生命大厦的“砖块”角色，其中可能藏着开发疾病诊断方法和新药的“钥匙”。目前发现和定位了26000多个功能基因，其中42%的基因尚不明确其功能。在已知基因的作用中，酶占10.28%、核酸酶占7.5%、信号传导占12.2%、转录因子占6.0%、信号分子占1.2%、受体分子占5.3%、选择性调节分子占3.2%。研究并认识这些功能基因的作用对于新药的发现与筛选具有重要的意义。

3.基因组学及其发展

伴随人类基因组计划的实施，基因组学得到快速发展。基因组学包括以全基因组测序为目标的结构基因组学和以基因功能鉴定为目标的功能基因组学两方面的研究内容。

结构基因组学通过基因作图、核苷酸序列分析确定基因组成、基因定位，已成为继人类基因组计划之后一个国际性研究热点。其主要目的是力求在生物体的整体水平（如全基因组、全细胞或完整的生物体）上，以实验为主包括理论预测来确定全部蛋白质分子、蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸、蛋白质-多糖、蛋白质-蛋白质-核酸-多糖、蛋白质与其他生物分子复合体的精细三维结构，从而获得一幅完整的、能够在细胞中定位，以及在各种生理途径、信号传导途径、生物学代谢途径中全部蛋白质在原子水平的三维结构全息图。在此基础上，人类便有可能在基因组学、蛋白质组学、分子细胞生物学乃至生物体整体水平上理解生命的原理，这对疾病机理的解释、新药的研制和新疗法的探索尤为关键。

功能基因组学也称后基因组学，它利用结构基因组学提供的信息和产物，从基因组信息与外界环境相互作用的高度，阐明基因组的功能。其内容包括：①基因组表达及调控的研究，即在全细胞的水平识别所有基因组表达产物mRNA和蛋白质以及两者的相互作用，明确基因组表达在发育过程和不同环境下的时空整体调控网络；②人类基因信息的识别是必不可少的基础工作，需采用生物信息学、计算生物学技术和生物学实验手段，并将理论方法和实验结合起来；③基因功能的检测、基因改变-功能改变的鉴定等，如健康人与遗传病人反映在表型上的基因组差异；④基因多样性分析；⑤将人类基因组与模式生物基因组进行比较，一方面有助于根据同源性方法分析人类基因的功能，另一方面有助于发现人类和其他生物的本质差异，探索遗传语言的奥秘。

三、生物技术概述

生物技术（biotechnology）又称生物工程，它是在分子生物学基础上创建新的生物类型或生物机能的实用技术，为现代生物科学和工程技术相结合的产物。生物技术分为传统生物技术、工业生物发酵技术和现代生物技术，一般所说的生物技术主要是指现代生物技术。

现代生物技术是一个复杂的技术群，包括基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程和发酵工程。基因工程是生物技术的核心，其特征是在分子水平创造或改造生物类型和生物机能，而基于染色体、细胞、组织、器官乃至生物个体水平，同样可进行创造或改造生物类型和生物机能的工程；还有为这些工程服务的一些工艺体系如发酵工程、酶工程、生物反应器工程等，均属现代生物技术的范畴。

1.基因工程

基因工程（gene engineering）也称重组DNA（recombinant DNA）、遗传工程（genetic engineering）、基因克隆（gene cloning）等，它是将目的基因导入病毒、质粒或其他载体分子上，构成遗传物质的新组合，使之参与到原先没有这些基因的宿主（如大肠杆菌）细胞中而持续稳定地繁殖，通过工程化为人类提供产品及服务的技术（图1-4）。

凡在基因工程中使用的酶称为工具酶，如限制性内切酶、甲基化酶、Klenow聚合酶、T-DNA聚合酶、polyA聚合酶、T-DNA连接酶、末端脱氧核苷酸转移酶、T4-RNA转移酶、逆转录酶等。比如起初分离得到的微量基因，通过聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）就能够扩增。

1972年，美国斯坦福大学的保罗·伯格使用一种限制性内切酶，打开一种环状DNA分子，再通过连接酶，第一次将两种不同的DNA联结在一起。1973年，以美国科学家科恩为首的研究小组，在斯坦福大学用大肠杆菌完成了第一个成功的基因工程实验。1977年，美国加洲大学和国立医学中心实现了将生长激素释放抑制因子基因与大肠杆菌pBB322质粒DNA的体外重组，从10L大肠杆菌发酵液中提取到按常规需要50万只羊脑才能提取到的5mg此种激素，这是首次得到的基因工程药物。1982年，美国批准基因工程药物胰岛素上市，表明人们利用基因工程可以生产天然稀有的医用活性多肽或蛋白质。

基因工程药物就是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，多为人体固有的内源性物质，然后将该蛋白质对应的基因提取出来，经过基因重组和分子克隆等操作将该基因转移到一定的载体上，然后将重组的载体转入可以高效表达的宿主细胞中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因工程药物。

以治疗糖尿病的胰岛素为例，现在由基因克隆的办法可得到胰岛素的基因，再利用基因克隆载体（gene cloning vector）进入到大肠杆菌细胞里；大肠杆菌20min繁殖一代，便能很快地产生胰岛素。再如使儿童长高的人生长因子，同样可以将相应的基因转到大肠杆菌里，由大肠杆菌生产人生长因子，就实现了DNA重组或基因工程大量合成药物的目标。

获得目的基因的方法有：①从生物基因组中分离；②以RNA为模板，在逆转酶下合成DNA（称为cDNA）；③如果某种蛋白质的基因已知，还可以通过化学方法合成。目的基因的导入：①直接导入法有电击、显微注射、直接吸收、基因枪等；②间接导入法常用的载体是质粒、λ噬菌体、科斯质粒等。目的基因引入宿主细胞后，可与宿主细胞DNA整合并一起表达，所产生的蛋白质采用一般分离蛋白质的方法予以分离和纯化。

合成基因工程药物的宿主为原核细胞微生物（如大肠杆菌）、真核细胞微生物（如酵母菌）和动物细胞，如果将动、植物个体本身作为宿主就是转基因动、植物制药。2006年6月2日，世界上第一个利用转基因动物乳腺生物反应器生产的基因工程蛋白药物——重组人抗凝血酶Ⅲ（商品名：ATryn）获得了欧洲医药评价署人用医药产品委员会的上市许可。现已有多种蛋白在转基因动物的乳腺或血液中获得表达。转基因动物乳腺生物反应器是21世纪生物医药产业一种新的生产模式，具有高产出、高活性、低成本、周期短、低耗能、无污染等优点。美国权威机构预测，转基因动物生产的药物将占整个基因工程药物种类的90%以上。

2.蛋白质工程

蛋白质工程（protein engineering）是在基因工程的基础上延伸出来的第二代基因工程。它综合蛋白质化学、蛋白质晶体学、基因重组技术和计算机辅助设计等多学科知识，通过从简单的物理、化学方法到复杂的基因人工定向改造等手段，确定蛋白质化学组成、空间结构与生物功能之间的关系，对蛋白质进行修饰、改造和拼接，以生产出具有特定生物功能或满足人类需要的新型蛋白质。

蛋白质工程开创了人类按照自身意愿改造、创造蛋白质的新纪元，展示出诱人的前景。例如，研究蛋白质与核酸、酶抑制剂与蛋白质的结合情况，可以开发具有高度专一性的药用蛋白质；通过DNA改组对蛋白酶进行合理化设计，可以提高酶的活性；而通过对胰岛素的改造，已使其成为速效型药物等。

3.细胞工程

细胞工程（cell engineering）是应用细胞生物学和分子生物学的方法，以细胞为基本单位，在体外条件下进行培养、繁殖或人为地使细胞某些生物学特性按人们的意愿予以改变，从而达到改良生物品种和创造新品种、加速繁育动植物个体、获得某种有用物质的过程。细胞工程包括动植物细胞的体外培养技术、组织培养技术、细胞融合技术（也称细胞杂交技术）、细胞器移植技术、胚胎移植技术以及基因转移技术等，它从细胞结构的不同层次亦即从细胞整体水平、核质水平、染色体水平以及基因水平上对细胞进行遗传操作，基因水平上的遗传操作实质上已步入与基因工程重叠的范围。

1975年，Kohler和Milstein用能够产生抗体的淋巴细胞与无限增殖的瘤细胞相融合，得到了杂交瘤细胞。这种杂交瘤细胞既可产生抗体，又可无限增殖，并只针对一种抗原决定簇合成抗体，故称为单克隆抗体（monoclonal antibody，MCAb）。MCAb因特异性强、纯度高、均一性好，而在生物和医学的基础研究，疾病的诊断、预防和治疗中成为强有力的工具。

令人关注的还有1996年英国Roslin研究所克隆羊Dolly的诞生，它表明成年机体的一个体细胞核可以复制出一个基因完全相同的新生命个体的全新概念，克隆鼠、克隆牛等实验的成功进一步验证了其科学性，也翻开了人类以体细胞核克隆哺乳动物的新篇章。将体细胞核植入去核卵细胞形成的克隆细胞，其基因组DNA与细胞核供体一致；由克隆细胞可复制出供移植、无免疫排斥的各种组织细胞或器官。

4.酶工程

酶工程（enzyme engineering）为酶的生产和应用的技术，是生物工程的一个重要组成部分。其中包括酶源开发、酶的固定化、酶分子的修饰改造及酶反应器的设计等技术。它的主要任务是通过预先设计、经人工操作而获得大量所需的酶，或利用各种方法使酶发挥其最大的催化功能来生产所需产品。

酶的固定化技术是酶工程的核心。固定着的酶可反复使用，而使产品成本降低，酶在工业生产中的价值才能真正得以体现。酶的固定方法主要有：通过非特异性物理吸附法或生物物质的特异吸附作用将酶固定到载体表面，称作吸附法；利用化学方法将载体活化，再与酶分子上的某些基因形成共价的化学键，使酶分子结合到载体上，称作共价键合法，是广泛采用的制备固定化酶的方法。新的固定化、分子修饰和非水相催化等技术正越来越受到科学家的青睐。

已知的酶有几千种，目前受人关注的有核酸酶、抗体酶、端粒酶、糖基转移酶以及极端环境微生物和不可培养微生物的酶种等。酶工程具有投资小、工艺简单、能耗粮耗低、产品收率高和污染小等优点，已成为医药工业应用方面的主力军。在不久的将来，众多新酶的发现将使酶的应用达到前所未有的广度和深度。

现有药物中，菠萝蛋白酶、纤维素酶、淀粉酶、胃蛋白酶等十几种可以进行食物转化的酶用以解除胃分泌功能障碍患者的痛苦；还有抗肿瘤的L-天冬酰胺酶、白喉毒素，治疗炎症的胰凝乳蛋白酶，降血压的激肽释放酶，溶解血凝块的尿激酶等。许多维生素、抗生素如新型青霉素产品及青霉素酶抑制剂等都是酶工程在医药领域的应用实例，合成青霉素和头孢菌素前体物的最新工艺也采用酶工程的方法。这些以往化学合成、微生物发酵及生物材料提取的药品，如今皆可通过现代酶工程生产，甚至获得传统技术难以得到的昂贵药品。

5.发酵工程

发酵工程（fermentation engineering）又称微生物工程，它是将微生物学、生物化学和化学工程学的基本原理有机地结合起来，利用微生物的生长和代谢活动来生产各种有用物质的工程技术。其主要技术包括生产菌种的选育、发酵条件的优化与控制、反应器的设计及产物的提取分离与精制等；发酵类型分为微生物菌体发酵、微生物酶发酵、微生物代谢产物（包括初级代谢产物和次级代谢产物）发酵、微生物转化发酵和生物工程细胞发酵五种。抗生素已成为发酵工业的重要支柱，不仅具有广泛的抗菌作用，而且还有抗病毒、抗癌和其他生理活性，因而得到了大力发展。

20世纪40年代初，青霉素的大规模液体深层发酵开创了现代发酵工程之先河。50年代，发酵产品种类迅速扩大。随着生物化学、基因工程和酶工程的发展，抗生素及其他微生物代谢药物的生产进入了一个新阶段。采用微生物转化反应对化学方法难以合成的中间体进行合成，结合化学方法研制新的合成路线而生产活力更强的衍生物，如更高效的抗肿瘤药物羟基喜树碱和前列腺素等。通过基因诱变，使微生物产生新的合成途径而获得新的代谢产物，如去甲基四环素等。利用微生物产生的酶对药物进行化学修饰，如多种半合成青霉素的生产等。

四、新药研发与生命科学

21世纪无疑是现代生物科学的世纪。据统计，美国科学引文索引（Science Citation Index，SCI）约收录4500余种学术刊物，其中2350种左右为生物科学相关杂志。全世界影响因子（impact factor，IF）在10以上的超一流学术刊物，80%左右是生物科学相关刊物（表1-1）。

分子生物学贯穿于新药研发的基本原理之中，它阐明人类许多疾病的根本原因与人体的基因有关。基因上一个碱基的突变影响蛋白质合成的某个氨基酸，引起某些酶、受体、离子通道的变异和缺陷等错误而发病。人类基因组3万～3.5万个基因中，估计约5000个基因产物可能成为潜在的药物靶标。迄今已应用的药物靶标约500种，包括受体、酶、信号转导分子等，开发成功的药物约在2000种以上。

1.分子药理学

生命科学的发展由宏观到微观，药理学的发展也由整体水平、器官水平、组织水平深入到细胞水平和分子水平。分子药理学（molecular pharmacology）是新兴交叉学科，研究药物分子与生物大分子（如离子通道、受体、酶、DNA或RNA等）间相互作用及其规律，与传统药理学的最大区别就是从分子水平和基因表达的角度去阐释药物作用及其机制。

例如，近些年来在心肌肥厚的患者心脏中发现有40余种基因过度表达；在遗传性LQT综合征患者中至少分离到3种变异基因KvLQT1、HERG和一种钠通道基因，它们使患者QT间期延长，导致尖端扭转型心律失常和患者猝死，而HERG所表达的离子通道正是多数Ⅲ类抗心律失常药的作用靶点。

分子药理学的研究内容，一是肾上腺素类受体、阿片受体、多巴胺类受体及离子通道等；二是近年来发展迅速的遗传药理学、细胞色素氧化酶、立体结构、药物代谢和效应等新领域，还包括基因治疗；三是某些系统的分子药理学，如肾素-血管紧张素系统及其抑制剂的分子药理学、抗胆碱能药物作用的分子机制、抗肿瘤药物的分子药理学、免疫药物分子药理学、甾体激素分子药理学等。这些研究成果对指导新药研发以及临床药物精准治疗意义深远，由此衍生出各种诊断剂、治疗药物等，极具应用价值。

2.基因组药物

基因组药物有两重含义，一是研究疾病基因，根据其结构及功能特点设计开发具有基因活性的化学或基因工程药物；二是基因本身作为药物进行基因治疗，对于一些遗传缺陷性以及目前常规疗法难以奏效的疾病患者来说，无疑是一个福音。

基因组药物的种类包括：①以人类基因编码蛋白为靶标的化学药物；②基因工程重组蛋白质药物；③以人类基因编码蛋白为靶标的人源化抗体；④反义核酸类和RNA类药物；⑤基因治疗。基因组药物研制流程如图1-5所示。

从具体技术上讲，基因治疗的成败取决于对基因功能及其与疾病关系的了解、携带基因的载体以及选择相关的适应证。而从治疗策略上讲，系通过基因置换、基因修复、基因修饰、基因失活、免疫调节等，纠正病体缺陷基因或辅助机体抵抗疾病。当然，人类距离真正基因治疗的目标尚有较远路程。

利用基因工程已经生产出许多种疫苗及药品，乙肝疫苗、人胰岛素、人生长激素、干扰素、EPO（人促红细胞生成素）、GM-CSF（巨噬细胞粒细胞集落刺激因子）、白细胞介素、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、组织溶纤酶原激活素等已经研制成功并应用于临床。在人体进行转基因动物器官移植也将成为现实。越来越多的与人类疾病相似的动物模型通过转基因动物或整体基因敲除建立起来，以解决在新药研究中需要很多动物模型的难题。

生命科学正在引领着药物创制发生革命性变化，如今上市的新药大多有赖于生命科学的研究基础。人类基因组研究提供了理论基础支撑，为新药研发注入了新源泉。基因克隆技术和高表达系统在寻找高选择性受体、通道亚型阻断剂、酶调节剂等方面提供了前所未有的条件，加之突飞猛进的生物信息学、生物芯片、各种信息数据库与信息技术的应用，可方便地检索和使用所需要的信息资料，使新药研制水平和效率大为提高。统计数据表明，约有60%以上的生物技术成果被用于医药产业进行新药研发或改良传统医药，促进了生物制药的快速发展。化学药物目前主导着医药市场，同时抗体药物、新型疫苗等针对一些复杂性疾病显现出理想效果，预示生物药物包括生物类似药的广阔前景。