第四节　新药研发的风险和利益

作为充满挑战、错综复杂并且有着严格法律规范约束的科技创新工程，新药研发的结果必然通过可观的经济效益予以体现。新药上市后真正盈利品种仅为总上市药物的30%，而研发费用30年间增长了近7倍，新药研发面临着投入与产出严重不均衡的挑战。药物经济学（pharmaceutical economics）是药学与经济学领域的新兴交叉学科，是意义重大而艰巨的课题。在新药研发之初就应该充分调研、评估、平衡其利益与风险，以有效保障项目决策的科学合理性。

一、新药研发的特点

新药研发涉及人才、市场、资金、技术、管理、政策、环境等多种因素，其基本特点可以概括为以下四个方面。

1.多学科交叉渗透

新药研究是一项多学科相互渗透、相互合作的技术密集型系统工程，需要药学、化学、生物学、医学等多类学科的技术人员协同攻关；国家整体科学技术水平往往决定着新药研究水平。通过对美国10家著名制药公司近30年的统计分析表明，药学领域的学科渗透程度直接影响新药成果的产生。

2.多角度、深层次

新药不仅需要研究候选药物结构与活性之间的关系（构-效关系），还要研究结构与毒性之间的关系（构-毒关系），以及结构与代谢之间的关系（构-代关系）等，经历发现与筛选、合成与改造、制剂与设计、工艺与质量、药效学与药动学研究、安全性与临床评价、注册审批和上市监测等环节。必须解决诸多难题，才能使新药成功应用于临床。

3.周期长、成功率低

为了保证新药的安全有效，各国法律法规都对新药研制实施规范管理，新药需要经历一个复杂而漫长的研究周期（表1-2）。在各个环节缩短时间，是提升效率、最大化实现利润的重要保障。即便如此，资料显示一类新药从初筛发现到批准投产上市，美国一般需要10～15年时间，我国也要6～10年的时间。其中，开发研究周期相对固定，采取国际多中心临床试验应是效率较佳的研究方式。

新药研发中会出现许多令人无法预料的情况，每一个阶段都有可能失败，导致新药研发的低成功率。FDA统计资料表明，能够进行临床前研究的先导化合物少于5%，仅有2%符合临床试验要求，但进入Ⅰ期试验的临床候选药物80%会在上市前被淘汰。也就是说，在新药审批完成之前的研发过程中，总留存率约在1/5000。此外，新药上市应用后仍存在退市的风险。

4.经费投入巨大

其他类型的高科技公司用于研发的经费约占其销售额的4%，而制药公司需要销售额的10%～25%用于新药研发。欧美等国家的一些学术机构参与新药研究，实际操作的资金主要来自制药公司。我国由于病源丰富、招募患者比较快等原因，新药研发成本仅为欧美国家的20%～30%，每个化学创新药经费接近10亿元人民币，仿制药开发费用也达到千万级以上。在美国，一个拥有知识产权的新药平均耗资8亿～10亿美元，而制药公司要保持创新潜力还需至少每年1亿美元的投入。

创新药物在研制过程中利用资源很多、代价昂贵，需要世界上不同地区的人群和研究者共同参与，还需要在有限的时间内完成。跨国制药公司是世界新药研发的主体，为此投入了巨大的资金，每年研究费用多数在10亿美元以上，如辉瑞约为28亿美元、默克约为21亿美元，罗氏、诺华等均达到这一水平；还有通过兼并重组实现强强联合的研究经费可能达到数十亿美元。

二、新药研发的风险

新药研发风险是指在新药开发、工艺放大、产业化和商品化的过程中，由于研究难度、研究主体综合创新能力制约以及各种不确定性因素，使得项目失败或未达到预期效果，造成巨大经济损失或其他严重不良后果的可能性危险。主要包括技术风险、市场风险、政策风险、生产风险、财务风险等多个方面。

1.技术风险

技术风险来源于能否以现有的技术能力完成对新药项目的研制。一是由于技术本身存在若干缺陷而使新药研发可能终止或失败，如寻找治疗多基因疾病（肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等）和抗病毒感染（艾滋病、肝炎等）的有效药物至今仍很困难；而当更新的技术比预期提前出现时，原有技术也会遭受被提前淘汰的结局。二是由于科学技术的进步，使得上市药物面临新的考验，如新药成功上市后所发现的不良反应等。

技术风险的高低或者说新药研发的难易程度一般取决于技术的可行性。在考察技术风险过程中，通常应从技术先进性、技术成熟性、技术配套性、技术生命周期等角度，结合实际研究条件加以综合分析与评估，从而在尽可能短的时间内，以尽可能低的成本推出高质量的新药。

比如，治疗艾滋病的药物是很有前景的项目，但对实验动物的要求较高，所以介入的研究者较少。如果待开发项目在新药指导原则中尚没有疾病研究模型，新建立模型难度又很大，这样的问题需要及早考虑和慎重决策。此外，患者都更倾向于使用经过实践检验的疗法，而不愿意尝试最新的疗法，这使很多新药临床试验因招不到足够数量的志愿者而中断，也是发达国家各大制药公司逐渐将新药临床试验转移到发展中国家进行的原因之一。

一个时期以来，药物创制的发现难度增大、研究周期延长、开发费用提高等加剧了新药研发的技术风险。图1-9分析了候选药物中断开发的原因，其统计数据提示除了药效学（活性筛选）、不良反应等因素以外，尽早开展先导物的药动学或成药性研究极其重要。显而易见，前期的评价筛选要有门槛，不能等到进入第二阶段、第三阶段再发现问题；新药研究中失败环节出现得越早，伴随的风险就越小，投资的损失也越少。经验丰富的制药公司会大力推进有前景的研究，而对前期结论不支持的后续研究则及早终止，这是降低风险、减少损失的明智选择。

新药上市后的技术风险同样不可低估，对其疗效以及不良反应、滥用情况等应该持续给予关注。比如，2018年7月因发现缬沙坦原料药中含有微量基因毒性杂质NDMA，引发了较大范围的药品召回事件。被限制使用甚至退市的药物不胜枚举，涉及抗生素、抗真菌药、抗高血压药、抗肿瘤药等；有些新药上市仅几个月就出现致患者死亡事件而被撤市。辉瑞、葛兰素史克和雅培等大型制药公司均经历了药物退市的风波（表1-3），主要源于新药的安全性问题。

新药因严重不良反应退市，意味着药企先前的巨额投入损失殆尽。在美国、瑞典等国家，存在有关药品不良反应的险种，制药公司通过购买药品保险或几大制药企业联合购买集团保险的方式，可在一定程度上降低风险。此类险种2008年在我国也已出现。

2.市场风险

新药具有独特的优势，比如疗效显著、临床上紧缺甚至空白等；卓越的新药完全经得起市场竞争的考验，也是避免市场风险的前提条件。但需要注意的是市场表现也决定着新药的命运。医药市场处于不断变化之中，一系列复杂的市场因素可能会引起销售危机，比如市场定位、推广力度、品牌影响、价格质量、供货渠道、终端服务、竞争品种、医疗保险、产品包装等。

新化合物的专利保护期为20年，扣除研制时间，新药上市销售期限一般为7～8年。期满后就会失去市场排他性地位，原研药的盈利空间会因为非专利产品的上市冲击而不断被压缩。例如，每年为制药巨头辉瑞带来百亿美元收益的立普妥，2011年11月失去在美国的专利保护，再加上络活喜、万艾可等其他畅销药的专利相继到期，辉瑞营收来源由此缩水70%以上。故制药公司应该充分利用拥有的垄断销售良机，加大市场开发力度，及时获取新药的巨大收益。

新药的科技含量、附加值高，又是一种特殊商品，市场开发有其自身的特点。企业家必须针对目标市场，积极展示产品的鲜活个性，创造性地进行资源优化组合，寻找竞争突破口，快速培育市场，实现利益最大化。新药上市前充分进行市场调研，对营销方案深思熟虑，包括组织、实施、控制等均需细致统筹规划，制定切实可行的阶段性和长远性推广目标。新药进入市场后，无论医生、患者、中间商还是药企营销人员都有一个从药理学、毒理学以及临床应用等方面进行的教育培训过程，需要投入足够的人力、财力和时间。营销手段还应注重选择有效的广告方式和开展多方位的公关活动，密切关注国际国内同类竞争品种的发展趋势、医药市场政策等信息，及时调整营销策略开拓、巩固和发展市场。同时，新药的销售、质量和服务管理必须按药政法规办事，容不得丝毫马虎，否则就会功亏一篑，造成企业不可挽回的损失。

3.政策风险

世界各国药监部门不断提高新药上市标准，监督管理与审核日益强化。完成新药注册过程必须符合国家相关法规，包括以《药品注册管理办法》为基础制定的注册受理要求、研究规范以及相关的指导原则等，还要面临着“更安全，更有效，更经济，更快速”的严峻考验。新药研发应该准确把握注册审评的政策信息、国家基本药物及医疗保险目录变动、药品集中采购制度改革等，主动顺应法规调整并积极防范政策风险。

比如，最为昂贵的专利生物药显现的政策风险。快速发展的生物制药技术使得生物药在疾病治疗中脱颖而出，全球畅销药品排行榜中的生物药愈加多见，市场业绩斐然，立普妥之后连续三年最畅销的药物即为年销售额过百亿美元的生物药修美乐（阿达木单抗）。但由于每位患者使用专利生物药的耗费高达10万美元/年，而生物类似药（biosimilar）即“生物仿制药”却有20%～30%的价格折扣，因此各国政府陆续出台相关鼓励政策，以促进生物类似药的研发。2013年，欧盟批准了两个类克（英夫利昔单抗）的生物类似药Remsima和Inflectra，对生物药发展方向具有标志性意义；2014年，全球共有12个生物类似药获准上市；2015年3月，诺华公司的Zarxio作为安进公司抗肿瘤生物药Neupogen（非格司亭）的生物类似药首个在美国被FDA批准上市，这对全球制药业意味着一个重要拐点：专利生物药已面临生物类似药的激烈竞争。根据不完全统计，仅针对修美乐（阿达木单抗）目前就有11个在研生物类似药。有关2020年的销售预测认为，基于在欧洲市场面临生物类似药的竞争，赛诺菲的来得时（甘精胰岛素）销量将下降9%；强生和默沙东的类克（英夫利昔单抗）销量将下降5%；其余生物药的市场份额也均有下降。

新药研发的专利风险容易发生在两个方面，一是在药物创新过程中使用相关专利技术时未经专利人许可，导致创新成果不具合法性；二是在药物创新过程中未注意从知识产权的角度保护创新成果，被他人廉价使用或侵犯，导致新药收益下降或损失。需要指出，专利与新药并不一定相关，即化合物不等于药物，有化合物专利并不代表能将其开发成为上市新药。

除了上述风险以外，新药研发的生产风险、财务风险等在这里不做赘述。新药是高风险产品，如果能够充分认识研发风险的特点和规律，同时进行科学有效的组织管理，对于同一项目可使成功率提高30%、周期缩短20%～60%、成本降低8%左右，因而可使新药研发风险显著降低。

三、新药研发的利益

尽管伴随着无数的挑战和风险，但新药研发永恒的魅力触发着科学家的激情。这源于人类对生命质量的追求，也包含着勇于探索的科学精神和经济层面的因素。

新药研发的最根本利益在于提升人类的生命水平和生存质量。19世纪人类的平均寿命只有39～40岁；因为人类生活状况的不断改善，也因为对疾病有了更好的诊断方法以及新药应用，至21世纪约增加了一倍，在一些发达国家和地区已达到80岁以上（表1-4）。创制药物改变了疾病发展的自然过程，如抗生素、胰岛素的发现和使用为延长人类寿命作出了重要贡献。科学家对人类基因组更多地了解和发掘后，便可以根据疾病遗传机制设计、开发新药，这将对以往治疗没有效果的人群起作用。预计在未来的50年内，人类将攻克那些曾经被认为无法治愈的疾病。

新药凸显制药企业经济利益最大化之所在。研究表明，20%的药品能够产生70%的利润；事实上，只有新药才能达到这种令人瞠目的业绩。受到专利保护的原研药产生高额垄断利润，是药企最核心的竞争力，并推动其持续良性发展。按平均水平估算，一个成功的新药年销售额达10亿～40亿美元，利润可达销售额的30%以上；而高度同质化的仿制药常引发恶性竞争，只能获得低微利润，难以产生稳定的经济效益。可以说，没有新药开发的药企便有生存危机的隐忧。

统计资料显示，医药产业的利润位居各行业之首，在全球500强乃至50强中，医药企业占有相当比例（表1-5）。究其原因，新药对医药经济的提升功不可没。

国际上通常把年销售额超过10亿美元的品牌药称为“重磅炸弹”级药物；其主要特点是针对常见病和多发病、适应人群广泛，引领国际主流药品市场。显然，“重磅炸弹”级药物是衡量医药科技创新综合实力的重要标志，也是医药产业的主要盈利点。大型制药公司为了维持其发展，每年都要推出2～3个“重磅炸弹”级新药。

总体来看，新药发明主要源于美国和英国的制药公司，其次是瑞士、德国和日本。2017年6月，NMPA加入国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）。随着国际化进程的推进，我国已建立一批实力相当的研究机构，培养了相关研究人员，每年申报新药发明专利的数量在不断增加，药企逐步成为新药研发的主体而渐入佳境。可以期待，我国新药创制必定在世界研发领域中占据应有的位置。

思考题

1.简述新药的定义和类型。

2.简述基因组药物的含义和类型。

3.简述分子药理学的研究内容。

4.简述新药研发的基本特点。

5.简述新药研发的基本过程。

6.简析新药研发的政策风险。

7.新药研究为何是一种特殊的科学研究？

8.生命科学研究对新药研发有何重要作用？