3.2　在线拉曼光谱仪及其应用

3.2.1　在线拉曼光谱仪

在线拉曼光谱是一种非常有效的过程分析技术，在国际与国内制药行业越来越受到重视，可最佳实现质量源于设计（QbD）目标。凯撒（Kaiser）公司的第一代拉曼光谱仪基于密西根大学的全息光学技术，自主研发光栅、激光器、Notch滤光片（消除激光瑞利光）等，性能强、稳定性高、坚固耐用。全息透射光栅技术无需移动任何部件即可实现全谱直读、快速采谱；全息Notch滤光片提高对瑞利光消除的同时，并没有减弱拉曼散射信号的强度；激光器更是业内最稳定的，连续使用半个月（包含温度变化）几乎无漂移。1993年，凯撒公司实现了具有里程碑意义的技术突破，成功研制出轴向分光的透射光谱仪——拉曼光谱仪的最核心部分，并荣获最佳光谱仪设计奖。这项技术不仅极大地提高了光通量，还增强了仪器的稳定性，同时实现多通道实时监测。高通量与稳定性设计有机结合，可实现在任何环境下对弱信号的测试。轴向分光透射光谱仪结合稳定的激光器以及自主研发的丰富的原位采样探头，使得凯撒公司的原位拉曼光谱仪更加适合实验室研究、分析以及过程控制等不同的研究需求与环境，并通过了ISO 9001：2008质量管理体系等标准认证。

3.2.2　在线拉曼光谱仪的应用

（1）化工领域　在化工以及石油化工领域，凯撒公司首先将拉曼光谱用于监测化学反应过程。例如，监测磷和氯持续反应生成三氯化磷的过程。由于中间产物以及最终产物的腐蚀性，用户倾向于使用在线监测技术，而拉曼光谱对这些物质都比较灵敏（<1%），故可通过拉曼光谱实时控制反应过程，避免生产损失，提高过程转化率，降低生产成本。

另外一个案例就是控制二氧化钛的生产过程。在线拉曼光谱控制取代离线的X射线晶体衍射后，取样速率提高一个数量级，实现更加有效的监控。并且避免了取样的繁琐工作以及可能的样品污染带来的监控误差，从而更加保证产品质量，确保案例用户全球多个工厂的正常运行。

（2）制药领域　在药物原料检测、药物研发的反应过程监测、晶型研究与筛选、制剂过程以及药片均一性分析等方面，凯撒公司均能提供完整的解决方案。

多通道过程监测技术可实时监测化学反应过程、结晶过程等，并自动分析反应（晶化）趋势和主要成分，定性与定量分析各种物质与晶型。例如寡核苷酸的氢化反应、格氏试剂的合成等。

PHAT大面积固体原位监测探头（>6cm）可实现药片包衣过程、混合过程的实时监测，确定最佳包衣时间以及混合时间和混合频率。

结合PHAT大面积固体原位探头的拉曼显微工作平台，可实现代表性高通量晶型筛选与形态筛选，自动聚集、自动曝光、自动筛选样品。同时，也可实现高空间分辨率的微观化学成像，进行药物均一性分析。

如何在保持功能更加强大的同时，又能使仪器坚固耐用、操作简便，一直是过程拉曼光谱仪研发中面临的一大挑战。另外，定量模型的建立亦是非常重要的。例如，偏最小二乘法（PLS）和主成分分析（PCA）是制药以及生物加工等领域常用的分析模型。模型的通用性、有效性、适用性是模型建立需要着重考虑的因素。