3.1 便携/手持拉曼光谱仪及应用
3.1.1 便携/手持拉曼光谱仪
3.1.1.1 便携/手持拉曼光谱仪新技术
在实际使用过程中，很多用户并不需要共聚焦的超高分辨率和灵敏度，便携式拉曼光谱仪即可完成绝大部分相关应用，高性价比对于用户有很强的吸引力。同时，便携式拉曼光谱仪的移动携带性能使得现场检测成为可能，使用方便和灵活性大幅提高。目前已经有非常多商品化的便携/手持拉曼光谱仪，这些产品具有接近共聚焦拉曼光谱仪的性能，很多便携/手持拉曼光谱仪比早期的实验室拉曼光谱仪性能更高。其主要技术进展有：
（1）透射拉曼光谱仪 对于药物分析，透射拉曼光谱（Transmission Raman Spectroscopy， TRS）的激光透过整颗片剂散射，拉曼信号由整颗片剂产生，在片剂另一端收集到的拉曼信号是所有组分的信号加和。传统拉曼光谱仪是从一侧收集样品的表面信息；TRS是激光从一侧进入，另一侧搜集透射信号得到的信息，这就是TRS和传统拉曼光谱仪的区别之处。TRS100仪器是安捷伦研制出来专门用于检测药物的仪器，可应用于主要成分含量均一性分析及无损定量分析片剂中的晶型等。如图3-1所示，QTRam仪器也是以透射拉曼光谱仪为基础研发的拉曼光谱系统，它能够穿透药物固体制剂收集拉曼“指纹”信息，可用于制药企业药物成分含量均一性的快速无损检测。
图3-1 用于药物成分含量均一性分析的QTRam仪器
（2）空间位移拉曼光谱 传统的拉曼光谱分析常常受到限制，仅能分析接近样品表面的区域或分析透明包装内样品的次表层组分，而空间位移拉曼光谱（Spatially Offset Raman Spectroscopy， SORS）是一种新型分析技术，它可分析数毫米厚的样品，也可以对不透明包装内的材料进行化学分析。SORS可以使用相对较低能量的激光，在分层扩散的散射系统中分离单个次层的拉曼光谱。在激发点样品表面上的空间位移区域收集拉曼光谱。在增加的空间位移处所观察到的拉曼光谱包括深层物质提供的相对贡献，这是光子在表面扩展的缘故。由于拉曼和荧光组分（同一层）具有相同的空间分布，因此SORS能够有效地消除来自表面层的荧光。不同位移处的拉曼光谱都有不同程度的表面和次表面的组分，可以通过简单的数值方法分离不同层之间的拉曼光谱。
SORS最大的特点就是可以穿透深色、不透明的包装进行检测，不受包装材料荧光的影响。而传统的拉曼光谱技术只能穿透比较薄或是透明的包装来检测。如图3-2所示，基于SORS技术的Cobalt RapID拉曼光谱仪可以用在制药厂原料药现场身份鉴定，无需打开包装，可进行高通量验证和无菌样品测试，多层牛皮纸袋、不透明的蓝色塑料桶和白色塑料桶以及编织袋等均适用。相比取样测试，节省大量的时间和成本（100%验证），检测分析变得方便快捷，在仓库几秒钟即可完成测试。基于SORS技术的Resolve手持式拉曼光谱仪可用于毒品、爆炸物、危险品现场快检。
图3-2 Cobalt RapID空间位移拉曼光谱仪
（3）1064nm激光器拉曼光谱仪 1064nm激光器拉曼光谱仪天生具备非常优越的抑制荧光能力，在测试毒品、药品、塑料、纺织品、生物样品、有颜色的物质（染料、颜料等）等样品时具有不可替代的优势。
i-Raman是配备了激发波长为1064nm的专利激光器拉曼光谱仪，采用了高灵敏度的InGaAs阵列检测器、更低的TE制冷温度，从而获得更佳的信噪比和更高的动态范围，避免了自发荧光干扰，可以检测大量的生物样品。如图3-3所示，ATR3000-1064激光器拉曼光谱仪配备了激发波长为1064nm的激光器和高消光比的拉曼滤光片组，并采用了高灵敏度的InGaAs阵列检测器、超低TE制冷温度，从而获得更佳的信噪比和更高的动态范围。由于1064nm的弱荧光特性，ATR3000-1064激光器拉曼光谱仪避免了荧光干扰，适合检测大量的强荧光样品，例如染料、印油、石油类、生物样品等。
图3-3 ATR3000-1064激光器拉曼光谱仪
（4）荧光干扰的消除 荧光干扰和基线漂移一直是困扰用户和仪器厂商的关键问题。拉曼光和荧光都经由激发光激发产生，荧光强度通常比拉曼光高出若干数量级，有效、可靠地消除背景干扰，得到清晰、准确的拉曼谱图，是仪器研发和使用中关注的关键问题。ExR510便携式拉曼光谱仪（图3-4）采用多项专利技术：a.基于荧光褪色效应的差分法消除拉曼荧光背景；b.统一核函数的去卷积分辨率增强算法；c.子空间重合排列搜索方法，可实现对多组分混合物定性、定量分析，获得真实、有效的拉曼光谱信息。仪器的灵敏度（信噪比）、分辨率等主要性能技术指标进入国际领先行列，可应用于化学、化工、材料、环境、食品药品安全、生物生化、公安司法、公共安全等领域，有非常广阔的应用前景。布鲁克公司的BRAVO拉曼光谱仪具有多项独家专利技术，使其能适用于更多种类、更广范围的原材料鉴定。双激发波长TM专利技术使得其可以测量更宽光谱范围的拉曼光谱。这项技术可以确保仪器在300～3200cm－1范围内进行超高灵敏度测量。因此，即便是非常微弱的拉曼信号也可以被检测出来，保证了原材料鉴定的最高准确性。BRAVO拉曼光谱仪采用了连续移频激发（SSETM）专利技术来消除荧光干扰。
图3-4 ExR510便携式拉曼光谱仪
（5）轨道光栅逐格扫描技术 逐格扫描技术的核心是激光束以圆周运动方式代替单点静态方式照射样品，从而获得的光谱信息是区域信息而非单点信息。采用逐格扫描技术获得的结果更可靠，尤其在分析不均匀样品时效果明显。
如图3-5所示，Mira M-3手持式快速拉曼分析仪具有专利轨道光栅逐格扫描模式，在样品测试时不会将激光一直集中在样品局部一点上，避免样品燃烧，最大程度保护对热敏感的样品，提供高重复性的数据。
图3-5 Mira M-3手持式快速拉曼分析仪
3.1.1.2 国产便携/手持拉曼光谱仪
基于便携/手持拉曼光谱仪在中国的炙热程度，加上大量应用的涌现，可以预测未来需求不可估量，必将会引领便携式仪器市场发展。近两年，也可以看到国内几个数百台大单的采购，说明一些检测单位已经接受并实际应用拉曼光谱手段解决问题，并且得到良好的效果，所以随着技术的完善和进一步的提升，便携/手持拉曼光谱仪的需求量会成倍增长，并且在各行业大规模地应用，今后几年在中国必将掀起采购热潮。因而，国内拉曼光谱仪厂商也如雨后春笋，纷纭而出。
但是国产商业化的拉曼光谱仪在研发新技术上一直滞后于国外，如差分技术、红外与拉曼联用技术、TRS、SORS、超低波数技术、拉曼光摄技术、TERS等国外的厂商在国内已经有产品在销售，而国内的厂商还处于对常规拉曼的研发和完善阶段。目前国产主要产品如表3-1所示。
表3-1 国产便携/手持拉曼光谱仪简表
3.1.2 便携/手持拉曼光谱仪的应用
坚固耐用仪器的持续发展和实现正不断对最终用户样品的实时及原位识别验证能力产生影响。便携/手持式拉曼光谱仪的应用领域不断扩大，使得这样的分析技术可以应用于多个领域，包括药物检测、食品安全、毒品检测和包装材料中废旧塑料快速识别等多个领域。
3.1.2.1 药物检测
拉曼光谱在制药的各个环节中都具有应用潜力，如：原料筛查；过程监控，包括反应、晶化、配药、干燥、混合等；晶型识别；有效成分和赋形剂的表征；包装材料鉴别等。
a.原料筛查：新版《药品生产质量管理规范》（GMP）要求来料最小包装全检，使得来料鉴别工作量大大增加。便携拉曼光谱仪可以不开封，在现场透过包材测试。仓库收货对购入的每小包原辅料进行快速鉴别；投入生产前对投入生产的原辅料进行快速鉴定；灌装后对原辅料进行快速鉴定。b.晶型识别：多晶型是药物中非常常见的重要现象，它直接影响到药物的生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及稳定性等。晶型的控制是衡量药品质量和效果的一个重要标准。c.包装材料鉴别。
赛默飞世尔TruScan RM分析仪是用于原辅料鉴别及成品检验的手持式拉曼光谱仪，专门用于在现场对物料进行快速鉴别，以降低取样成本并提高仓库周转率。必达泰克的QTRam可用于成品药的含量均一性测试；评价药品原料在混合过程中是否混合均匀；支持质量源于设计（QbD）在配方开发过程中原料药（API）和辅料的定量分析以及通过测试药物中API含量和成分来进行市场防伪检测。
药物辅料分析过程中荧光干扰严重，有效的去荧光分析必定带来更准确可靠的分析结果。对于晶型识别，分辨率越高，材料表征越精细。目前拉曼在药厂的应用都是以定性鉴别为主，未见定量分析。
3.1.2.2 食品安全
由于使用简单、灵敏度高，拉曼光谱仪对于食品安全等领域非常有帮助。比如三聚氰胺的中国国家标准检测方法是高效液相色谱（HPLC）法，而若采用表面增强拉曼光谱（SERS）后，样品制备简单，检测速度更快，成本更低，不管是芯片型还是溶胶型的SERS，都是一次性产品，还能避免交叉污染。所以拉曼光谱可用于快速检测食品非法添加剂和有害成分。再比如水体污染事件（如数年前的松花江污染）中的待测物都是10－6量级，SERS可以在现场快速判定污染物并作出快速应急响应。如表3-2是目前主流拉曼光谱在食品中检测中的应用，包括检测项目、前处理过程、检出限、检测准确度、操作的难易程度、检测时间、试剂保质期、仪器分辨率、仪器信噪比的调研。
表3-2 拉曼光谱在食品检测中的应用
食品中应用依赖于SERS试剂，而目前SERS试剂国内只有几家公司出售，几乎所有厂家都是与这几家公司合作或购买。食品检测项目基本处于定性分析，定量分析结果都不理想。采用SERS试剂分析食品的检测结果受试剂影响大过仪器性能的影响。
3.1.2.3 毒品检测
毒品及易制毒品物质的分子相当复杂，其可产生特有的分子“指纹”，在某些情况下，非常相似的分子结构，可以产生非常相似的振动光谱。TacticID手持拉曼光谱仪已广泛用于刑侦法医领域，可以直接通过自身数据库快速检索给出结果。TacticID已拥有适用于各国毒品检测的上千种毒品数据库，数据库每年更新1～2次，并支持用户自建谱库。如图3-6所示，TruNarc毒品分析仪为手持式拉曼光谱分析系统，可在不接触样品的情况下快速识别毒品。该分析仪通过一次测试即可检测多种毒品及毒品前体。
图3-6 TruNarc毒品分析仪
3.1.2.4 包装材料中废旧塑料快速识别
废旧塑料垃圾有时会被无良商家加工成食品包装袋、快餐盒、玩具等。在中国及很多国家都禁止将消费后的废旧塑料用作直接接触食品和药品的包装材料。现场快速鉴别包装材料中是否含有废旧塑料，一直是监管人员迫切需求的检验分析手段。ExR610拉曼光谱仪，可以获得聚合物的基本性质（成分和结构）、聚合物链的微结构和形态（结晶度和取向度）等信息。ExR610可以实现无损、快速鉴别材料中是否含有废旧塑料，简单、可靠、无需样品制备，是识别废旧塑料、掺假塑料的有力工具。