7　Ipilimumab治疗相关不良反应系列病例报告（内分泌系统）

【附】MARLIER J, COCQUYT V, BROCHEZ L, et al. Ipilimumab, not just another anti-cancer therapy: hypophysitis as side effect illustrated by four case-reports[J]. Endocrine, 2014, 47(3): 878-883.

2014年Marlier Joke等人报道了4例Ipilimumab相关垂体功能异常病例。病例1，男性，31岁，恶性黑色素瘤术后，Ipilimumab辅助治疗。4剂Ipilimumab治疗后出现疲劳、肌肉无力和疼痛。激素调查显示正常的甲状腺功能，正常的性腺功能和足够的胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor，IGF-1）水平，但检测不到促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）、皮质醇和低脱氢异雄酮硫酸盐（DHEA-S）水平，这是ACTH轴孤立性衰竭的典型特征。停用Ipilimumab并开始用氢化可的松替代治疗6个月后，仍未恢复ACTH的生成，目前患者仍需要替代疗法。病例2，男性，81岁，恶性黑色素瘤术后复发转移，一线达卡巴嗪，二线含铂双药，三线Ipilimumab（3mg/kg，每周3次）单药。3剂Ipilimumab后出现进行性嗜睡和躁动，伴轻微的头痛。没有发热、腹泻、心悸或脱发，否认失声或声音恐惧症。胸腹部CT：弥漫性肺和肝转移及双侧大量支气管淋巴结。颅脑MRI：未见垂体炎征象。激素检验：甲状腺功能减退和继发性肾上腺皮质功能不全。停用Ipilimumab并开始用氢化可的松和左甲状腺素进行替代治疗，临床症状迅速改善。Ipilimumab治疗后3个月因原发病进展死亡。在整个生存期间均需要替代治疗。病例3，男性，78岁，恶性黑色素瘤，一线达卡巴嗪，二线Ipilimumab（3mg/kg，每周3次）单药，2剂Ipilimumab后2个月出现单侧顶叶性头痛以及畏声、畏光。激素检验符合继发性肾上腺功能低下和甲状腺功能障碍的垂体炎。停用Ipilimumab，开始氢化可的松、甲状腺素替代治疗。迄今为止，在诊断为垂体炎后7个月，患者仍需要用氢化可纳松和左甲状腺素进行替代治疗。病例4，男性，56岁，恶性黑色素瘤术后，Ipilimumab（10mg/kg，每周3次）单药辅助治疗。首剂后2个月出现严重的头痛、虚弱和性欲减退。激素检验：甲状腺、肾上腺、性腺功能衰竭，垂体MRI：符合垂体炎，未见脑转移。停用Ipilimumab并开始激素替代（左甲状腺素，氢化可的松和脱氢表雄酮）治疗。目前，患者仍在进行激素替代治疗。

【精评】目前irAEs出现于疗效之前存在争议，在有或没有irAEs的患者中，应用Ipilimumab的疾病存活率和效果益处相似。尽管存在严重不良事件的风险，Ipilimumab仍被认为是一种可行的治疗方法。目前认为ICIs引起免疫性垂体炎的受累腺体存在顺序性，肾上腺轴最先受累，随后甲状腺轴，最后性腺轴，生长激素最不易受累。这种顺序性存在需后续基础试验及大规模临床试验的支持。

参考文献

HAMMERS H J, PLIMACK E R, INFANTE J R, et al. Safety and Efficacy of Nivolumab in Combination With Ipilimumab in Metastatic Renal Cell Carcinoma: The CheckMate 016 Study[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(34): 3851-3858.

（倪　军　宋　鹏　张　力）