临床寄生虫病学
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第一节 非洲锥虫病

非洲锥虫病(African trypanosomiasis)亦称非洲昏睡病或睡眠病(sleeping sickness),系由布氏冈比亚锥虫病和布氏罗得西亚锥虫寄生引起的一种人畜共患性原虫病。传播媒介为舌蝇。临床表现为长期不规则发热、淋巴结炎等,晚期出现严重头痛、反应迟钝、嗜睡甚至昏迷等中枢神经系统损害表现。
一、病因学
在人体内,两种锥虫均呈纺锤形,故称锥鞭毛体,分为细长型、中间型和粗短型。各型所占比重变化不定,通常以细长型为主,虫血症高峰时尤甚;当血中虫数减少时,则以粗短型为主。细长型呈蜷曲的柳叶状,前端尖锐,后端稍钝圆,长20~40μm,宽1. 5~3. 5μm,游离鞭毛长可达6μm,动基体位于虫体近末端;粗短型长15~25μm,宽3. 5μm,鞭长短于1μm,或者鞭毛不游离,动基体位于虫体近后端,为腊肠型,含DNA。鞭毛起自基体,伸出虫体后,与虫体表膜相连,当鞭毛运动时,表膜伸展,即成波动膜;中间型,为前述两种的过渡型。平均长20 ~25μm,宽约3. 3μm,动基体小,核呈椭圆型。游离鞭毛长约3μm,虫体后端比细长型钝。
当舌蝇吸食被感染动物或患者的血液后,锥鞭毛体随血液进入蝇体,在其中肠内进行二分裂法繁殖并转变为细长的前循环型(中肠期)。约10天后,前循环型穿过囤食膜,沿囤食膜外间进入前胃部。这时虫体增长,停止分裂,称为中循环型。中循环型经食管、口器和唾腺管入唾腺,附着于细胞上,转变为上鞭毛体。经过增殖后转变为循环后期锥鞭毛体。成熟循环后期锥鞭毛体外型粗短,大小约15μm×2. 5μm,无鞭毛,游离于腺腔内。这就为虫体进入哺乳动物提供了条件。当含成熟循环后期锥鞭毛体的舌蝇刺吸人血时,锥鞭毛体随涎液进入人体皮下组织,转变为细长型,繁殖后进入血液。舌蝇体内完成上述发育过程历时15~35天,发育速度取决于温度,温度愈高,速度愈快。但当感染有暴发流行时,锥虫可通过舌蝇或其他吸血蝇污染口器直接从人传播给人,而不需在蝇体内发育。
二、流行病学
由于传播媒介舌蝇的分布有严格的地方性,故非洲锥虫病的分布也有严格地方性。目前,本病分布于北纬14°~南纬29°间、非洲撒哈拉沙漠以南的36个国家,约有200个地方性流行的疫源地。冈比亚锥虫病分布于西非和中非,罗得西亚锥虫病则分布于东非和南非,在一些国家二者有重叠公布。它是非洲最严重的疫病之一,是WHO热带病特别规划中要求重点防治的六类疾病之一。
冈比亚锥虫病的传染源为患者及无症状带虫者。牛、猪、山羊、绵羊、犬等动物可能是贮存宿主。罗得西亚锥虫的传染源主要是感染罗得西亚锥虫的野生动物。南非林羚、麋羚等多种动物可成为贮存宿主,人可成为偶然宿主。
三、发病机制
两种布氏锥虫侵入人体后疾病的基本过程相同。它们不仅在血液中循环,且侵入各种组织,最重要的是侵入中枢神经系统。在此期间,锥虫变异体抗原与抗体在血管内、外形成的可溶性免疫复合物起着重要的致病作用。锥虫在舌蝇叮咬部位组织间隙内繁殖,引起局部炎性反应,以淋巴细胞浸润与血管损害为主,包括巨噬细胞、嗜酸性粒细胞浸润的局部炎症。产生本病最早的症状为锥虫下疳,几周后自行消散。随后,锥虫由上述局部侵入血液和淋巴系统,继续分裂繁殖,扩散全身,经过数周或数月,发展为全身性血液淋巴疾病。锥虫侵入血液和淋巴系统大量繁殖引起发热和虫血症。可产生高水平IgM,特异性抗体能凝集锥虫,使之易被吞噬或在补体参与下促使锥虫溶解,导致血中锥虫数下降,但由于锥虫抗原常发生变异,锥虫变异株可逃避宿主免疫作用,血中具有新抗原的锥虫数又复增加,因此,血中虫数反复出现时高时低,造成慢性感染,并可使锥虫在人体内长期生存。在血液学方面,主要表现为免疫介导溶血变化。最常见的是正常细胞性贫血、血沉加快,通常伴明显的网状细胞增多。尚可见血小板减少、白细胞增多、高水平的循环抗原抗体复合物、低补体血症等。
四、临床表现
潜伏期通常为2~3周,可短至7天。

(一)初发反应期

患者被舌蝇叮咬后1~2周,局部皮肤可出现暗红色疼痛性结节,逐渐增大,中央有水疱形成,周围有肿胀,质地较硬,称锥虫下疳。下疳可发展为溃疡,直径达数厘米,同时常有局部淋巴结肿大。2~3周内自行消退,此期病人较少就医。部分患者不发生下疳,直接呈现全身症状。而冈比亚锥虫病的局部肿胀较罗得西亚锥虫病少见。

(二)锥虫血症期

即锥虫病早期或Ⅰ期,出现于舌蝇叮咬后数周或数月(罗得西亚锥虫病可短至数日),在局部繁殖的锥虫大量进入血液循环和淋巴系统,出现发热,往往伴剧烈头痛、关节痛、淋巴结肿大等。发热特征为高热持续数日,热型不规则,发热可自行下降,数日后体温又回升,交替出现,反复出现,热程可长达数月。一般认为,此现象与血中锥虫数量有关。随慢性疾病的发展,发热渐少,晚期发热极罕见。
淋巴结肿大可遍布全身,尤以颈后、颌下、腹股沟等处最明显。淋巴结肿是冈比亚锥虫病相当恒定的特点。锁骨上和颈部淋巴结常明显可见,颈后三角区淋巴结肿大(Winter bottom征)是其典型体征。淋巴结通常与周围组织分离,可移动、有弹性、无压痛、不化脓,随时间推移出现纤维化而变硬,肝脾皆可肿大,多见于罗得西亚锥虫病。贫血常存在。深部感觉过敏也是重要表现,轻轻挤捏深部肌肉,稍后该区即有明显痛感,即为Kerandel征。此期,在面部、手、足和其他关节周围常可见一过性肿胀、疼痛。罗得西亚锥虫病可出现心律失常,心力衰竭及肺水肿等,X线检查可见心包积液、心脏扩大。此外,尚可出现周期性腹泻、体重下降、虹膜睫状体炎、脉络膜炎。女性患者闭经、不孕,男性无性欲、阳痿。

(三)脑膜脑炎期

即锥虫病晚期或Ⅱ期,以隐蔽渐进地发生、变化多端的中枢神经系统症状为特征,伴有脑脊液成分的改变。病后数周(罗得西亚锥虫病)、数月至数年(冈比亚锥虫病)发展至此期。起初是性格改变、表情淡漠、言语迟钝、双目呆滞、注意力不集中。随后出现嗜睡,并逐渐加重,即使在强烈阳光下或一个动作尚未完成便能入睡,故本病又称睡眠病;有时表现为夜间焦虑不安和失眠。患者丧失自发性动作的能力。继而出现肌张力增加、震颤、痉挛或抽搐。最后昏睡、昏迷甚至死亡。此期患者一般情况甚差,消瘦、衰弱、血压偏低、脉搏细弱,易继发肺部感染。
罗得西亚锥虫病与冈比亚锥虫病最明显区别为,前者起病更急,病程早期即出现与发热无关的心动过速,淋巴结肿大不明显,一般无Winter bottom征。在中枢神经系统受侵之前,某些病例就因广泛性心肌炎死于心律失常和充血性心衰。一般来说,前者临床上无明显Ⅰ、Ⅱ期分界,如不治疗,通常数周,最多数月即死亡。
五、实验室检查

(一)血液学检查

血液学变化以贫血和巨球蛋白血症为最突出。红细胞和血红蛋白减少,血沉加快。血浆清蛋白减少,球蛋白增多,以IgM增高为主的免疫球蛋白增多是本病的特点,发病15天内血清IgM水平可达正常值的8~12倍。此外,可有白细胞总数增多,以淋巴细胞增多为主,还可检出类风湿因子、抗DNA抗体等。

(二)脑脊液检查

锥虫病患者必须做脑脊液检查,因治疗方法取决于脑脊液是否已受累。至Ⅱ期脑脊液异常逐渐明显。压力增高,蛋白和细胞数明显增多,细胞可达(1~2)×10 9/L,以淋巴细胞为主,有时可见桑葚样细胞。IgM增多尤为显著,其出现早于白细胞。蛋白增多,含量常达100μg/mg。脑脊液中尚可检测到锥虫。

(三)病原学检查

可采取下疳挤出液或穿刺液、血液(罗得西亚锥虫病)、淋巴结穿刺液(冈比亚锥虫病)、脑脊液、甚至骨髓穿刺液作涂片,再用姬姆萨染色,可发现病原体。由于虫血症水平低且波动大,应重复多次,并做集虫检查。发热期检出锥虫机会较多。为提高检出率,可用原血片,或加肝素或溶血后离心沉淀再作涂片。

(四)血清学检查

可检测抗体及抗原。应用较多的检测抗体方法有间接免疫荧光抗体试验、酶联免疫吸附试验、直接凝集试验、间接血凝试验等。
六、诊断及鉴别诊断
非洲流行区或来自非洲流行区的就诊者,如有锥虫下疳、不规则发热、淋巴结肿大(尤其是颈后三角区淋巴结肿大)、剧烈头痛、嗜睡、昏睡、心动过速等症状,都应考虑非洲锥虫病。确认有赖从前述标本中检出锥虫。对疑有锥虫病者,应做脑脊液检查。
锥虫下疳应与其他昆虫叮咬反应、蜂窝组织炎或焦痂鉴别。持续发热患者应与疟疾、伤寒、回归热、病毒性出血热等发热性疾病相区分。晚期患者须与脑性疟疾、病毒性和细菌性脑炎的急性期、结核性脑膜炎、神经梅毒相鉴别。
七、治疗方法

(一)基础治疗与对症治疗

根据病情,予以对症处理和支持治疗,加强护理,防止继发细菌感染。

(二)病原治疗

主要是及早进行抗锥虫治疗。但抗锥虫药毒性大,有致死性后果发生可能,故只对检出病原后确诊的患者进行抗锥虫治疗。治疗必须根据疾病临床分期、对抗锥虫药的不良反应和锥虫有无抗药性等,拟定个体化治疗方案。

1.锥虫病早期或Ⅰ期患者的治疗 (1)苏拉明:

对两型锥虫病Ⅰ期患者疗效均好。用药后几小时即可杀灭血中的锥虫,足量用药一疗程治愈率可达100%。但该药不能透过血脑屏障,对中枢神经系统受累者无效。成人及儿童的每次剂量均为20mg/kg,成人1次最大剂量不超过1g,溶于10ml注射用水缓慢静注。为防止过敏反应,正式治疗前(第1天)应试用100~200mg,如无反应,第3日予以0. 5g,第5日1g,以后每5~7日给药1g,总剂量7g。亦有在给予试验剂量后,于2、3、7、14及21日各用一次(剂量同上)。苏拉明可引起严重的不良反应,给药必须在医生的严密观察下进行。

(2)喷他脒:

对Ⅰ期冈比亚锥虫病疗效尚好,但稍逊于苏拉明;对某些罗得西亚锥虫病无效。采用新鲜配制的10%溶液作肌内注射,每次3~4mg/kg,每日或隔日注射1次,10次为1个疗程,每次注射后须躺卧片刻。常见的不良反应有恶心、呕吐、低血压及心动过速,多为一过性,不需中止治疗。还可发生肝肾功能损害、中性粒细胞减少、皮疹、低血糖及无菌性脓肿等不良反应。

2.锥虫病晚期或Ⅱ期患者的治疗 (1)麦拉硫胂醇:

又名美拉胂醇、硫胂密胺,为三价砷制剂。对Ⅰ、Ⅱ期非洲锥虫病均有效,但由于毒性大,一般仅用于锥虫病晚期(Ⅱ期)患者,对苏拉明或喷他脒无效或不能耐受的Ⅰ期锥虫病人也可选用。用法:首先每日剂量2~3. 6mg/kg,分3次静脉注射,连用3天为一疗程。1周后用第二疗程,日剂量3. 6mg/kg,也分3次静注,连用3天;10~21天后再用第三疗程(用法同第二疗程)。本药最重要的不良反应是“砷剂脑病”,可能为赫氏反应。表现为高热、头痛、震颤、癫痫发作、昏迷等,可引起死亡,其发生率为5%~11%。应用肾上腺皮质激素或硫唑嘌呤可使反应减轻或减少。脑病一旦出现,即应中止治疗,待反应消失后再从小剂量开始治疗。

(2)锥虫胂胺:

对冈比亚锥虫病有效,与苏拉明联合应用治疗对麦拉硫砷醇不能耐受的晚期冈比亚锥虫病。用法:锥虫胂胺30mg/kg,每5日1次肌注,12次为1个疗程;苏拉明10mg/kg,每5日1次静注,共12次。1月后重复1疗程。其不良反应包括脑病、发热、腹痛、呕吐、耳鸣和眼部症状等。

(3)依氟鸟氨酸:

又名α-二氟甲基鸟氨酸,是鸟氨酸脱羧酶抑制剂。对早、晚期冈比亚锥虫均有效。既可口服又可静脉注射。推荐剂量为每日400mg/kg,分4次静脉注射,14天后改每日300mg/kg,分4次口服,持续30天。常见不良反应为腹泻、贫血、偶见血小板减少、癫痫发作、失聪等。该药的缺点是用量大、疗程长。治疗后6个月及12个月应复查脑脊液,以确定是否痊愈。
八、预  后
早期病人CSF无异常者治疗后一般能迅速而安全地恢复。晚期病人已有中枢神经系统损害者治愈仅30%。病人进入昏睡阶段,脑脊液蛋白含量高及有心肌受损者预后较差。部分病人可出现永久性神经系统后遗症,且有复发可能,未经治疗者,均可致命。