巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia，MA）是由于叶酸和或维生素B ₁₂（Vitamin B ₁₂，VitB ₁₂）缺乏所致的一组大细胞性贫血（macrocytic anemia）。DNA生物合成障碍为本病发病机制的关键环节，骨髓有核细胞巨幼样变（megaloblastic transformation）为MA共同的形态学特征。

叶酸在体内经二氢叶酸还原酶代谢为四氢叶酸，为DNA合成所必需。VitB ₁₂为蛋氨酸合成酶的辅因子，催化同型半胱氨酸（homocysteine）代谢为蛋氨酸。这一代谢反应同时将甲基四氢叶酸重新代谢为四氢叶酸。因此，VitB ₁₂缺乏也导致叶酸减少而影响DNA合成，细胞核的发育落后于胞浆（核浆发育不同步，nuclear-cytoplasmic asynchrony）。此外，VitB ₁₂也是甲基丙二酰辅酶A（methylmalonyl CoA，MMA）歧化酶的辅因子，在线粒体内将MMA代谢为琥珀酰辅酶A（succinyl CoA），参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A代谢异常导致神经髓鞘脂蛋白合成障碍及脱髓鞘病理改变，这是临床上VitB ₁₂缺乏所致MA发生神经精神症状的主要机制。

叶酸和VitB ₁₂缺乏的原因可归纳为以下几个方面。

叶酸主要来源于绿色蔬菜、水果和豆类食物，VitB ₁₂仅来源于动物性食物。长期单纯母乳喂养未及时添加辅食，可导致叶酸和VitB ₁₂缺乏。羊乳叶酸含量低，单纯羊乳喂养易致叶酸缺乏。长期严重偏食，仅进食植物性食物为VitB ₁₂缺乏的重要原因。较之于VitB ₁₂，叶酸每日需求量大、更新率高，因此临床上单纯VitB ₁₂摄入不足所致营养性MA少见。

叶酸主要经叶酸受体在十二指肠和空肠近端吸收。慢性腹泻、炎性肠病等小肠疾病和小肠切除可致叶酸吸收障碍。VitB ₁₂肠道吸收是一个涉及多环节多步骤的复杂过程，胃酸、胃蛋白酶、胰酶和壁细胞分泌的内因子（intrinsic factor，IF）等参与VitB ₁₂吸收，任何一个环节异常均可导致VitB ₁₂吸收障碍。胃大部切除、萎缩性胃炎所致胃酸和内因子分泌不足、长期腹泻、肠道菌群失调、胰酶分泌不足和小肠疾病为临床上VitB ₁₂吸收不良的常见原因。恶性贫血（pernicious anemia，PA）是由于IF缺乏，或存在IF和（或）壁细胞自身抗体导致VitB ₁₂吸收障碍的一种特殊类型的MA，多见于成人，自身免疫性萎缩性胃炎为最常见原因之一，应注意是否存在自身免疫性疾病等基础疾病。

婴幼儿和青春期儿童生长发育快，叶酸和VitB ₁₂需要量增加，如摄入不足可致缺乏。此外，慢性溶血及透析情况下也应注意补充。

遗传性叶酸受体缺乏所致“遗传性叶酸吸收异常”和甲基四氢叶酸还原酶缺乏所致先天性叶酸代谢异常罕见。VitB ₁₂体内代谢涉及多个环节，已发现数种先天性代谢异常。临床上，药物是影响叶酸肠道吸收和代谢的常见原因。长期广谱抗生素可导致肠道菌群失调，减少肠道叶酸吸收。甲氨蝶呤和磺胺为叶酸类似物，影响叶酸代谢，是导致叶酸缺乏最常见的药物。长期服用抗癫痫药物也可致叶酸缺乏。

营养性MA高峰发病年龄6个月～2岁，起病缓慢。病史采集时应着重了解有无喂养不当、药物影响、胃肠道疾病或手术史。

贫血为MA血液系统的主要表现，除面色苍白、乏力外，常因贫血、无效造血导致肝脾肿大和轻度黄疸，严重者因血小板减少可出现皮肤出血点或瘀斑。因DNA合成障碍MA尚可有血液系统以外的临床表现，尤其以细胞增殖旺盛的皮肤和消化系统表现比较突出，可出现虚胖浮肿、毛发纤细稀疏、厌食、恶心、呕吐和腹泻等表现。除烦躁不安、易怒等一般表现外，神经精神症状为VitB ₁₂缺乏所致MA突出的临床表现，如表情呆滞、反应迟钝及嗜睡，运动和精神反应落后甚至倒退。严重者出现震颤、手足无意识运动、共济失调、感觉异常和抽搐等。查体可发现踝阵挛和巴氏征阳性等。而叶酸缺乏并不引起神经精神症状。

为诊断MA的重要线索和依据，具有以下特点。①MCV>100f l，呈大细胞贫血，而且较其他原因所致大细胞贫血MCV升高程度更显著，甚至>110f l或>120f l（与患儿年龄有关）；MCH>32pg，但MCHC正常。②外周血红细胞大小不等，易见嗜多色性和嗜碱点彩红细胞。卵圆形大红细胞（macroovalocyte）为MA显著血象特征，可见数量不等的巨幼样变有核红细胞（megaloblast），而非巨幼细胞贫血多为圆形大红细胞（round macrocyte），无巨幼样变。③由于细胞核的发育落后于胞浆，红细胞数量减少程度比Hb降低程度更显著。④中性粒细胞核分叶过多现象出现早，诊断MA的敏感性和特异性高，应高度重视。⑤网织红细胞、白细胞和血小板计数常减少，甚至出现全血细胞减少。

增生活跃，红系为主。DNA合成障碍及细胞核发育落后为MA突出骨髓形态学特征，可累及三系细胞，表现为细胞体积增大，核染色质粗大疏松，中性粒细胞分叶过多和胞浆空泡形成。巨核细胞核分叶过多，可见巨大血小板。

是诊断巨幼细胞性贫血的重要依据。血清叶酸正常值5～6µg/L，如<3µg/L为缺乏。血清VitB ₁₂正常值200～800ng/L，如<100ng/L可诊断为VitB ₁₂缺乏，>400ng/L可排除VitB ₁₂缺乏。值得注意的是，VitB ₁₂缺乏本身可引起血清叶酸水平降低，而且血清VitB ₁₂水平受检测方法的影响较大。血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定有助于叶酸和VitB ₁₂缺乏的鉴别，敏感性和特异性更高，有条件的单位可进行相关检测。

巨幼细胞贫血主要应与其他大细胞贫血相鉴别（表1-8）。

除注意营养，及时添加辅食和加强护理等一般治疗措施外，应明确叶酸和（或）VitB ₁₂缺乏的原因，相应给予叶酸和VitB ₁₂替代治疗。治疗原则和注意事项包括：①结合病史、临床表现和实验室检查，尽量鉴别叶酸和VitB ₁₂缺乏所致MA。存在神经精神症状而高度怀疑VitB ₁₂缺乏时，应补充VitB ₁₂为主，单用叶酸不能改善，甚至加重神经精神症状。如难以明确，应同时补充两种维生素。②叶酸剂量和疗程：每次5mg口服，每日3次。连续数周直至临床症状消失，血象恢复正常为止。③VitB ₁₂剂量和疗程：0.5～1mg单次肌内注射，或每次0.1mg，每周2～3次，连续数周直至临床症状消失，血象恢复正常为止。④密切观察临床表现、监测血象恢复情况。

以下巨幼细胞贫血诊疗流程图供参考。

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