第三章　骨髓衰竭性疾病

骨髓衰竭（bone marrow failure，BMF）性疾病是成熟红细胞、粒细胞及血小板在骨髓中的有效生成减少而引起的外周血一系、两系血细胞或全血细胞减少的一组疾病的总称。欧洲和北美的年发病率为2/10万左右，来自美国一些小系列研究及欧洲早期的调查结果略高于此。亚洲的年发病率约（4～7）/10万，我国尚无少年儿童骨髓衰竭发病率的确切统计数据。

儿童骨髓衰竭性疾病包括获得性骨髓衰竭（acquired bone marrow failure syndromes，ABMF）和遗传性骨髓衰竭（inherited bone marrow failure syndromes，IBMF）两大类。

遗传性骨髓衰竭综合征主要包括：范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）、先天性角化不良（dyskeratosis congenital，DC）、施瓦赫曼-戴蒙德综合征（Shwachman-Diamond syndromes，SDS）、戴蒙德-布莱克凡贫血（Diamond-Blackfan anemia，DBA）和先天性无巨核细胞性血小板减少症（congenital amegakaryocytic thrombocytopenia，CAMT）、伴桡骨缺失的血小板减少症（TAR）及严重的先天性中性粒细胞减少症等。发现IBMF患者的重要线索在于进行详细的体格检查。如FA的牛奶咖啡斑和桡骨畸形，DC的手指和脚趾甲角化不良（见文末彩图3-1），DBA的拇指畸形，TAR的桡骨缺失等（见文末彩图3-2）。但是，某些IBMFS缺乏特异的表现，有些患有IBMFS的患者可表现正常。而且，这些综合征的确诊时间也并非全部在儿童期。其他的线索包括家族史，如有关白血病、实体肿瘤、先天缺陷或其他躯体畸形的信息。另外，某些患者最终发展为AA，在发展为AA之前，许多IBMFS患者（特别是FA和DC）可能患有特异的肿瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）或白血病，因而患者的既往史也很重要。

FA是常染色体/X染色体隐性遗传的疾病，迄今为止已经克隆出15个FA基因，FA的基因产物在一个复杂的途径中起作用。DC为X染色体连锁（ DKC1基因突变）或常染色体显性或隐性遗传性疾病；SDS为常染色体隐性遗传性疾病；DBA为常染色体显性遗传性疾病，约1/3的患者可检测到核糖体蛋白（RPS）基因突变；CAMT及TAR为常染色体隐性遗传性疾病。

目前，IBMF疾病的诊断主要依靠各种疾病的临床表现，有条件可进行相应疾病的突变基因检测。

范可尼贫血是一种少见的常染色体/X染色体隐性遗传性疾病，是IBMFS中最常见的一种，其疾病的特点是骨髓造血功能衰竭，多发性先天畸形，易患肿瘤性疾病。发病年龄从出生到48岁，诊断时的平均年龄：男性6.5岁，女性8岁，男女比例1.2‥1，一家中可有兄弟姐妹多人发病。发病无种族或地区差异。

细胞对DNA交联剂如丝裂霉素（MMC）和二环氧丁烷（DEB）异常敏感。诊断性实验室检查是染色体断裂。用植物血凝素刺激培养的外周血的淋巴细胞，FA患者的细胞断裂、裂隙、重排、互换和核内复制的比例高。当加入诱裂剂如DEB或MMC时，这些染色体异常则显著地增加。那些在低浓度的MMC/DEB诱导下发生特征性染色体断裂的患者，没有躯体异常和再生障碍性贫血也能诊断。

值得注意的是，部分患者表现正常或仅有细微的形体改变（诸如短小身材，牛奶咖啡斑和鱼际肌发育不全），而且有少数患者诊断为FA时年龄已达40～50岁。对于儿科血液专科医生来说，显著的先天缺陷与早期血液学异常有关，诊断容易。但对于表现为骨髓衰竭的所有患儿应该想到除外FA。无先天缺陷的FA患者可能在晚年才进展为骨髓衰竭或根本不会发病，这一点也应引起成人科血液专科医师的重视。

对于骨髓衰竭的患者来说，将FA误诊为获得性AA常常是致命的。对于FA患者，免疫抑制治疗效果不佳，患者可能在进行免疫抑制治疗期间浪费宝贵的治疗时间。造血干细胞移植才是唯一能治愈FA患者的措施，也可以预防白血病的发生。有健康HLA相合的同胞供者采用异基因骨髓移植，两年生存率可达到66%；无HLA相合的同胞供者可选择HLA相合的无关供者或不匹配的家族成员，但移植效果很差，两年生存率仅29%。HLA相合的同胞脐带血移植已有成功的报道。由于FA患者对放疗和预处理方案药物如环磷酰胺（CTX）超敏，可发生严重的黏膜炎伴有肠道吸收障碍和出血，液体潴留，心功能衰竭和出血性膀胱炎。减少CTX的剂量到20mg/kg，分4天给药，加5Gy的胸腹部放疗，这个方案的累积生存率大约是70%。应用氟达拉宾进行预处理，代替放疗取得了更好的疗效。尽管骨髓移植是一种有效的治疗措施，但化疗和放疗增加了发生第二肿瘤的危险（尤其是头颈部肿瘤）。此外，在由FA导致的骨髓衰竭患者中，大约50%的患者应用雄激素治疗有效。要确定雄激素是否有效至少要坚持用药6个月以上。有效时间几个月至20年不等。几乎所有的患者停用雄激素后复发，仅少数开始治疗时小于12岁的患者，在青春期时可停止治疗而不复发。最终许多患者对所用的雄激素耐药，换用另外一种雄激素少部分患者可能有效。严重的中性粒细胞减少症能对粒细胞集落刺激因子（G-CSF）起反应，一些患者在治疗后出现Hb和PLT的增加。可与雄激素联合应用或用于雄激素治疗无效的患者。然而，这些因子的应用也能使肿瘤易感的患者发生白血病或促使向MDS或7号染色体单体演化，因此仅用于严重中性粒细胞减少的患者，不能用于有克隆性细胞遗传学异常的患者，并注意监测外周血细胞计数，定期行骨髓检查和骨髓细胞遗传学检查，一旦发现异常应停用。目前FA的基因治疗还不成熟。

其他相对较少见的遗传性骨髓衰竭综合征的临床特征、血液学/肿瘤学表现及诊断见表3-1，处理原则见表3-2。

获得性骨髓衰竭包括特发性获得性再生障碍性贫血和继发性获得性再生障碍性贫血。如因明确病因（如药物、放射损伤及病毒感染等）所致获得性再生障碍性贫血称为继发性获得性再生障碍性贫血；无明确致病因素的获得性再生障碍性贫血称为特发性获得性再生障碍性贫血，临床上通常简称为获得性再生障碍性贫血。

再生障碍性贫血（简称再障，aplastic anemia）定义为除外骨髓浸润和骨髓纤维化的骨髓造血细胞减少、造血组织被脂肪细胞替代而引起的外周两系或全血细胞减少的骨髓衰竭综合征。临床表现为血细胞减少的相应症状，如贫血、出血以及感染。

本章节就特发性获得性再生障碍性贫血进行叙述。

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