ECM不仅具有连接、支持、保水、抗压及保护等物理学作用，还对细胞的基本生命活动发挥全方位的调控作用。ECM分子通过与细胞受体之间的相互作用，可经由本章第二节提到的各通路直接或间接的将信号转导至细胞内，导致多种基因共同参与的一系列的事件，如细胞黏附、迁移、变形、增殖、分化和凋亡等动态行为。此外，细胞外间质还吸收了多种细胞生长因子和蛋白酶。当生理条件变化时，激活蛋白酶而释放这些细胞因子，而无需从头合成这些因子，从而迅速激活细胞功能。

在组织发育及再生过程中，细胞的黏附及迁移对组织形态发生具有重要作用。根据细胞黏附对象的不同，可将介导细胞黏附的分子大致分为两类:介导细胞-细胞间黏附和介导细胞-ECM黏附的蛋白分子。细胞-细胞间的黏附作用是构成组织三维结构的基础，而细胞-ECM的黏附(例如，细胞与胶原蛋白，弹性蛋白，和层黏连蛋白的黏附)则是调控细胞的三维排列形成组织、器官特定形态的决定因素。

研究表明，细胞可以选择性地识别某些ECM分子，并与其相互作用而忽视另一些ECM分子。目前已经知道，细胞的黏附是由位于细胞表面的特定黏附分子( adhesion molecules)所介导的。细胞黏附分子都是跨膜糖蛋白，目前已经发现的位于高等动物细胞表面的黏附分子有上百种。根据其作用方式，可分为4大类:钙黏素( cadherin)、选择素( selectin)、免疫球蛋白超家族( Ig-superfamily，Ig-SF)以及整合素( integrin)。多数细胞黏附分子的作用依赖于Ca ²⁺或Mg ²⁺等二价阳离子才起作用，这些分子介导的细胞黏附还能在细胞骨架的参与下，形成细胞连接，如桥粒、半桥粒、黏着带及黏着斑等结构(表4-3)。

虽然细胞表达多种表面黏附受体，但目前研究最深入的，是跨膜异源二聚体的整合素家族。已有大量实验结果证实，整合素在调控细胞黏附中起着主要作用。整合素在与其胞外配体结合后，通过其构象变化导致其胞内尾部结构暴露，从而促进其通过多种复合物与由肌动蛋白构成的细胞骨架的联动，进而介导细胞黏附。与整合素直接结合的胞内蛋白可分为结构蛋白和调节蛋白两大类。结构蛋白主要包括踝蛋白( talin)、α辅肌蛋白(α-actinin)、细丝蛋白( filamin)和纽蛋白( Vinculin)等。其中踝蛋白和α-辅肌蛋白具有与β整合素相结合的结构域，而纽蛋白则可同时结合踝蛋白与激动蛋白。结构蛋白可使受体间聚集得更为稳定，并提供整合素与肌动蛋白纤维间的机械链接，从而细胞骨架锚定使于胞外结构。调节蛋白包括桩蛋白( paxillin)、黏着斑激酶( focal adhesion kinase，FAK)、Src激酶家族、Rho-GTPase家族和Ras家族等。FAK和Src家族均可通过使结构蛋白磷酸化的方式调控黏着复合物的组装。而Rho和Ras则参与细胞内信号转导的起始。Rho被认为是通过一系列的第二信使激活黏着斑的组装、肌动蛋白纤维的形成和收缩，而Ras的作用是调节整合素激活。此外，有证据表明Ras还可激活丝裂原活化蛋白激酶( MAPK)信号通路，从而参与调节细胞增殖、凋亡、迁移和分化过程。除了自身启动信号转导通路外，整合素也可协同作用于由细胞因子受体和生长因子受体激活的信号通路。例如，白细胞介素-1对MAPK的激活过程就需要整合素介导的细胞黏附参与。再如，胰岛素和血小板源性生长因子( PDGF)受体在与其配体结合后，可进一步与α _vβ ₃型整合素结合，这种结合可增强MAPK通路的信号，从而促进细胞增殖。整合素结合也可以调节其他黏附受体的作用。例如，α ₄β ₁型整合素与纤维粘连蛋白的结合，可抑制由α ₅β ₁型整合素对基质金属蛋白酶的激活作用。同样，整合素介导的细胞-ECM间的黏附作用可竞争性抑制钙黏蛋白介导的细胞间黏附和聚集。

在迁移过程中，细胞前缘形成片状或丝状伪足，黏附于ECM分子上以维持细胞伸展状态;肌动蛋白、肌球蛋白调节细胞体收缩使细胞向前运动;最后细胞后缘与ECM的连接脱离，从而使细胞向前运动。肌动蛋白( actin)的聚集和局部膜张力的降低可促进片状伪足的伸展。细胞后缘的回缩则依赖于其所处的黏附微环境，在慢迁移的高黏附环境中，细胞-ECM连接会发生断裂;而在快迁移的低黏附环境中，仅仅是整合素与ECM的分离就可引起细胞后缘回缩。细胞迁移涉及的多个环节，均与细胞骨架、细胞-ECM的黏附和ECM的成分变化有关。引起细胞迁移的细胞外信号可能是可溶性的因子、来源于毗邻细胞的信号或来自ECM的信号，这些信号分子作用于细胞膜表面的跨膜受体启动细胞内信号转导途径。很多细胞内信号分子与细胞迁移有关，包括Rho-GTPase、钙调蛋白、丝裂原激活蛋白激酶( MAPK)、蛋白激酶C、磷脂酰肌醇激酶、磷脂酶C、D和酪氨酸激酶等。这些细胞内信号分子接受各种不同的细胞外信号，通过调节肌动蛋白、微管细胞骨架的组装、囊泡的运输和基因转录影响细胞迁移。

细胞的迁移过程离不开黏附，后者在迁移过程中主要行使两个功能:通过连接ECM与肌动球蛋白纤维产生牵引力;组成信号网络调节迁移及其他细胞活动。尽管ECM和肌动蛋白之间的联系早已被发现，但整合素与肌动蛋白细胞骨架之间的确切调控通路仍不清楚。其中踝蛋白、α-辅肌动蛋白和纽蛋白是最有可能参与该过程的蛋白分子。经由整合素-肌动蛋白联动系统传递的细胞应力可对细胞迁移产生深远影响。一方面，该系统可调控细胞凸起的形成率。当细胞处于未黏附时，位于细胞前缘的膜阻力会导致肌动蛋白逆向移动。同样，位于细胞前端的肌球蛋白纤维的收缩也可导致包膜的逆流。由于凸起率是肌动蛋白的聚合速率和逆流量之间的差异，黏着通过降低膜的逆流可使细胞快速形成凸起。

以皮肤中的成纤维细胞( fibroblast)为例，移植脱细胞真皮基质可诱导成纤维细胞在创面的长入。真皮基质中的纤维粘连蛋白可成为细胞迁移的支架和细胞因子、生长因子库，促进成纤维细胞向创面移行。另外还可以促进细胞与细胞、细胞与ECM间的黏附。Gauss-Muller等证实纤维粘连蛋白对成纤维细胞、巨噬细胞具有趋化作用，且依赖于成纤维细胞-纤维粘连蛋白间的黏附，通过此黏附作用细胞膜蛋白和磷脂可进行转甲基反应，细胞骨架中微丝、微管收缩使细胞迁移。此外，ECM中的透明质酸( HA)也可以促进成纤维细胞的迁移和增生，抑制其分化，同时还有加强生长因子活性的作用。Boraldi等的体外研究结果表明，HA可以形成一个半固体支架使成纤维细胞定向，并诱导成纤维细胞内肌动蛋白细胞骨架的改变来促进其迁移; HA受体与细胞运动有关，与细胞黏附无关，HA在体内可以通过影响ECM的孔隙率来影响细胞的迁移。

ECM通过与其受体的相互作用，可促进细胞增殖和存活，这一过程常有生长因子或细胞因子受体协同调控。这种协同作用既可是直接的相互促进，如ECM分子的EGF样重复序列可结合并激活生长因子受体，直接导致细胞增殖。然而，更多的协同作用依赖于各受体间的间接协同作用，尤其是依赖于细胞锚定的细胞分裂，是贴壁细胞进入S期所必需的先决条件，即使在生长因子的存在下，细胞也无法在未与ECM黏附时进入DNA合成期。在细胞培养中常常可以发现，贴壁细胞一旦脱壁则往往会死亡，而在无血清培养基中加入一些贴壁因子(如纤维粘连蛋白、层粘连蛋白等)则会促进和维持细胞的生长。Orly等早在1979年就已证明贴壁对于细胞进入分裂周期有影响，在细胞无法贴壁且缺少纤维粘连蛋白的条件下，细胞仅可发生核分裂而细胞质则无法完成分裂，但若在此时加入纤维粘连蛋白则可改变这一状态。造成这一现象的原因可是由于缺少纤维粘连蛋白的刺激限制了收缩环的形成所致。因此，细胞对ECM的黏附作用在调控细胞增殖的过程中具有重要作用。

此外，在缺少整合素介导的细胞黏附时，因缺少黏着斑激酶( FAK)的激活作用，导致下游PI3K和Src通路的活性下降，进而导致促凋亡蛋白Bax从细胞质向线粒体转运，最终使细胞发生凋亡，该过程即失巢凋亡( Anoikis)。在成纤维细胞中，FAK下游的促存活信号p130CAS的激活是成纤维细胞存活的必要条件，若p130CAS被特异性抑制，可阻断FAK介导的细胞存活;而在上皮细胞中，促生存信号的产生依赖Src激酶的活化而不是p130CAS，这表明FAK介导的细胞生存机制在不同细胞类型中具有特异的调控途径。如前文所述，FAK下游的p130CAS的刺激可诱导Rho-GTPase家族中的Rac1蛋白被激活，Rac1可以进一步促进JNK信号通路的激活，从而增强细胞存活相关基因的表达。RAC/JNK信号通路在整合素介导的细胞增殖过程中具有重要调控作用。有研究表明，整合素β ₁亚基胞质域突变后，可抑制RAC/JNK通路的激活，进而抑制成纤维细胞的增殖和存活。在小肠上皮细胞中，整合素与ECM结合后，不仅可导致FAK/Src复合体的激活，同时还可使PI3K激活，导致下游Akt的活化;活化的Akt可调控Bcl-2家族各成员表达量的比率，上调抗凋亡基因Bcl-xl和Mcl-1的表达，同时下调促凋亡基因Bax和Bak的表达，从而促进细胞存活。

整合素与ECM的结合可以通过多种信号通路促进细胞增殖，其中多数都伴有MAP激酶通路的激活。许多特异性抑制或敲除整合素受体的研究均发现，整合素通路是调控细胞增殖的关键信号通路。例如，在对缺乏α ₁β ₁整合素的基因敲除小鼠的研究中发现，其成纤维细胞的增殖能力明显下降，但黏附功能正常。整合素与ECM的相互作用能通过FAK/Src/p130CAS/DOCK180通路使Rac1激活，从而诱导JNK的活化，最终上调细胞周期素D( Cyclin D)的表达而使细胞发生分裂。作为MAP激酶通路的另一重要分子，ERK1/2可直接与整合素结合，使转录因子Elk-1磷酸化，并启动参与细胞周期进程的早期反应基因表达。细胞与ECM的结合还可促进细胞周期抑制因子的降解，从而促进细胞增殖。例如，纤维粘连蛋白介导的细胞黏附可依赖于Rac1和Cdc42基因的激活，使细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p21降解，进而使细胞进入分裂周期。

整合素与ECM的结合还可与生长因子协同刺激细胞增殖。某些生长因子可能需要与特定的整合素协同作用，介导下游通路的信号转导。例如，碱性成纤维细胞生长因子( bFGF)介导的血管发生需要整合素α _vβ ₃的激活，而VEGF介导的血管发生则需要整合素α _vβ ₅的激活。整合素和生长因子可以提高磷脂酰肌醇磷酸激酶的活性，从而增加磷脂酰肌醇二磷酸( PIP2)水平。PIP2作为磷脂酶Cg( PLCg)的底物，参与蛋白激酶C( PKC)的激活(磷酸化)进而促进细胞的增殖。整合素与底物的结合还可增强生长因子对MAPK通路的激活作用、上调细胞周期素D的表达并促使细胞跨越各周期检验点，完成分裂过程。细胞对纤维粘连蛋白的黏附可诱导表皮生长因子受体( EGFR)的自身磷酸化，从而使其活化而促进细胞增殖。抑制EGFR可阻断纤维粘连蛋白介导的信号转导，包括抑制Shc、ERK2和Akt的磷酸化过程，但对纤维粘连蛋白介导的FAK、Src和PKC等蛋白的磷酸化则没有影响。尽管纤维粘连蛋白本身就能诱导Rb磷酸化、Cdk2激活和细胞周期素D的表达，但仍需要EGF协同参与周期素A的表达与p27的降解。因此，纤维粘连蛋白和EGF对于细胞增殖的调控缺一不可。

除整合素受体外，一些非整合素受体也可通过与ECM的相互作用参与细胞增殖及存活的调控。例如，透明质酸中的RHAMM片段可诱导内皮细胞的增殖，并与ERK蛋白的磷酸化相关。而透明质酸诱导成纤维细胞的增殖则是通过细胞表面的CD44受体介导的，通过激活下游的ERK和Akt通路行使功能。同样，CD44与低分子量透明质酸片段的结合也可促进平滑肌细胞的增殖，这一过程是通过ERK对细胞周期素D1表达的上调实现的。弹性蛋白衍生肽与ELR的结合可以促进平滑肌细胞的增殖，具体机制可能是通过激活多种MAPK级联信号，并上调细胞周期素A、E、D1、CDK和CDK4的表达促进细胞周期的启动。

细胞与ECM分子、生长因子和激素等的相互作用是调控细胞向特定谱系( lineage)分化的必要因素。特定ECM的组成成分能在体外直接影响干细胞的分化。已有研究表明，将胚胎干细胞( ES cell)在层粘连蛋白或纤维粘连蛋白上培养可诱导其分化，而在Ⅰ型或Ⅳ型胶原上培养则有利于ES细胞维持自我更新( self-renewal)的能力。在内皮细胞中，整合素α2β1与层粘连蛋白的相互作用可导致毛细管样结构的形成，而同样在内皮细胞中，整合素α5β1与纤维粘连蛋白的相互作用则会促进细胞的增殖而非分化。不同类型的层粘连蛋白对干细胞的分化可产生不同的影响。例如，层粘连蛋白-511可以维持干细胞的自我更新能力，层粘连蛋白-322可刺激骨髓间充质干细胞成骨分化，而层粘连蛋白-111则可促进干细胞向神经细胞分化。

纤维粘连蛋白可上调整合素α5β1的表达，介导ES细胞向着中内胚层谱系分化。而在成体干细胞中，纤维粘连蛋白能促进干细胞成骨分化同时抑制其成脂分化。最近的研究结果表明，在三维脱细胞ECM上培养的间充质干细胞，其成软骨分化能力明显强于在二维ECM涂层表面培养的细胞。纤维粘连蛋白对细胞命运的调控也可对终末分化的细胞产生影响，如3T3脂肪细胞在纤维粘连蛋白表面培养时，其脂肪合成相关基因的表达将会下降。特定的ECM成分(如胶原、层粘连蛋白、纤维粘连蛋白等)和特定的ECM结构(平面或三维)对干细胞自我更新和分化的影响表明，细胞命运的调控取决于细胞所处的微环境。

在生物体内的各类细胞均存在于具有特定超微结构的组织微环境之中。这些微环境，如相邻的细胞、周围的ECM等，决定了细胞生长的界限，从而影响细胞的结构和力学特征，还影响细胞的极性和功能。微环境的大小限制了细胞体积及其向周围空间的伸展;微环境的结构，即相邻细胞的位置和ECM纤维的取向、定位等，决定了细胞黏附的空间取向;而微环境的生化组成和刚度特征可参与调控细胞黏附，从而影响细胞内的信号转导通路，这些通路又可进一步影响细胞骨架的组装和重塑等，最终可导致细胞形态( shape)的变化。

细胞的形态是通过细胞膜表面受体与ECM蛋白的相互作用所决定的，与细胞生长的调节息息相关。此外，细胞的形态在决定干细胞向特定谱系分化的过程中具有重要作用。例如，间充质干细胞的伸展过程( spreading)就需要细胞收缩产生的张力来激活Rho GTPase，从而促进细胞的成骨分化。相对的，通过将细胞接种于特定的低黏附复合物上或增加接种细胞密度等方式限制细胞伸展过程可抑制其成骨分化并促进成脂分化。这些结果表明，ECM的组成和性质等多种因素可共同决定细胞的形态发生，而细胞形态可以进一步影响细胞的分化。

ECM的组成成分的不同也决定了其独特的力学特性，但由于ECM分子网络本身的复杂性，使得人为改变这些特性的难度较大。而调节ECM刚度( stiffness)的方法之一是使用不同弹性的水凝胶(如聚丙烯酰胺凝胶)，通过改变凝胶的浓度达到调节ECM刚度的目的。体外研究的结果表明，干细胞可对不同ECM的刚度产生应答，并以此信号确定其分化方向。例如，生长在软凝胶中的ES细胞，即使在缺少白血病抑制因子( LIF)的情况下，仍可保持较高的自我更新能力和高表达某些干细胞marker(如Nanog和Oct4 等)。再如，同样是胶原蛋白修饰的凝胶，通过改变其刚度可对骨髓间充质干细胞的分化产生不同的影响。模拟脑组织ECM刚度制成的基质可促进细胞向神经细胞，而较硬的基质则会诱导细胞成肌或成骨分化。同样，神经干细胞在类似于脑组织ECM刚度的基质中生长时，可上调其神经元相关marker的表达;而刚度较大的基质则会通过激活Rho通路抑制神经的形成。