整合素( integrin)是广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白，是一个细胞表面受体家族，属黏附分子中的一大家族，能与其他细胞黏附因子相互作用，也是细胞外基质的主要受体，介导细胞黏附(表4-2)。它是由α和β亚基通过非共价键组成的异二聚体。每种亚基都具有一个较长的胞外域，一个单次跨膜域和一个较短的胞内域(β ₄除外)。α亚基末端氨基酸自身折返形成折叠环，并通过二硫键与β亚基结合并使其结构稳定，α亚基和β亚基共同决定整合素的受体特异性。α、β亚基的胞外域是其与相应配体结合的部位，胞外域可以识别配体分子中的特定序列，如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列( Arg-Gly-Asp，RGD)，从而与细胞外基质蛋白，如纤维粘连蛋白、层粘连蛋白和胶原等相互作用;其次还有一些细胞表面分子，可溶性蛋白等也可与整合素结合。通过胞外段与细胞外蛋白、胞内段与细胞骨架、信号转导分子和其他一些蛋白相结合，整合素像是一座桥梁介导了细胞内外之间的双向信息传递。整合素与细胞外配体的结合把胞外信号传入细胞内，导致细胞骨架重组，基因表达和细胞分化，这是由外向内的信号过程( outside-in signaling) ;另一方面，来自细胞内的信号也能经过整合素传导，并使其活化，从而调节整合素与配体的亲和力，这是由内至外的信号过程( inside-out signaling)。

整合素在介导双向信号转导的过程中，需要β亚基胞内域直接与下游信号分子(如非受体型酪氨酸激酶)相结合，或与接头蛋白结合进而将信号转导给其他信号分子。而α亚基的胞外结构域包含四个区域，可作为二价阳离子的结合位点，增加整合素亚基间和配体-整合素间相互作用强度。目前发现整合素的α亚基有l8种，β亚基有8种。由于α亚基和β亚基的mRNA选择性拼接和转录后修饰的多样性，形成至少25种异二聚体的整合素形式。多数α亚基只能结合一个β亚基，而也有的α亚基可与多个β亚基结合，如α ₄(β ₁、β ₇)、α ₆(β ₁、β ₄)等。

整合素的胞内-胞外信号传导过程，是通过细胞内的激活物(如踝蛋白等)与整合素β亚基结合后，使受体分子由潜伏型转化为激活型，从而与胞外配体亲和力增高，将胞内信号传递至胞外，该过程有赖于整合素跨膜域结构的改变。整合素胞内域与多种蛋白相互作用，在整合素活化过程中具有关键作用。现已发现的蛋白有踝蛋白( talin)、α辅肌蛋白(α-actinin)、细丝蛋白( filamin)等，其中对于talin在该胞内-胞外信号传导过程的作用尤为关注。talin是一种重要的细胞骨架肌动蛋白结合蛋白，可与整合素β亚基直接结合，是整合素激活过程中普遍存在且最为关键的一步。α-actinin与filamin也能与整合素结合，但结合力不如talin强，并且多起中间调节作用，对整合素的活化并没有关键性作用。

整合素的胞外-胞内信号传导过程，起始于ECM中的配体与胞外配体结合，使原本分散在细胞表面的整合素发生簇集，形成多聚体与胞内信号分子相互作用，介导信号传导，从而将信号由胞外传递至胞内。最近研究显示，整合素与胞内信号分子的作用也依赖于整合素的激活，即整合素与细胞外配体结合后，暴露β亚基，使其与细胞内蛋白亲和力增高，介导整合素对下游通路产生效应。多种细胞内蛋白激酶和磷酸酶，如黏着斑激酶( focal adhesion kinase，FAK)、整合素连接蛋白激酶( integrin linked kinase，ILK)、Src激酶家族、Rho-GTPase家族等，均可作为细胞内信号分子，直接与聚集的整合素胞内域结合，引起一系列级联放大效应，最终调节细胞功能(图4-2)。

FAK是胞质内的一种非受体型酪氨酸激酶，大部分整合素通过激活FAK通道介导的胞外-胞内信号的传导，通过磷酸化酪氨酸位点和富脯氨酸序列，活化的FAK可与多种细胞骨架蛋白、Src激酶家族、磷脂酰肌醇3激酶( PI3K)以及多种衔接蛋白相互作用，引起下游通路的链式反应。FAK在与Src激酶结合后，可引起后者的集聚和活化，从而使下游的talin和pxillin磷酸化，通过下游信号通路，改变细胞骨架，引起细胞形态的改变。此外，Src还可与整合素β亚基胞内域远膜段直接结合，进一步激活FAK，从而使胞外信号得到进一步放大。Rho-GTPase家族成员作为整合素的细胞内信号分子，在调节细胞骨架的组装中起着重要作用。研究发现，整合素与细胞外配体结合后，其β亚基可直接激活Rho-GTPase家族(如RhoA、Rac、Cdc42等)。通过激活不同的Rho-GTPase家族成员，整合素可对细胞骨架行使不同的调节作用。ILK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可直接与β1和β3亚基的胞内域结合而被激活，进一步作用于α-actin、F-actin、paxillin等细胞骨架蛋白。有实验表明，使用ILK拮抗剂或特异性诱导ILK突变均可抑制整合素介导的细胞功能。目前对ILK通路的研究发现，ILK与整合素β亚基结合后，可能以依赖于PI3K的方式激活下游底物，对细胞的生长、分化、迁移等进行调控。

除整合素受体通路以外，细胞膜表面的蛋白聚糖也是细胞对细胞外基质应答的重要受体类型。多配体蛋白聚糖( syndecans)家族的成员，如CD44和透明质酸介导的细胞游走受体( receptor for hyaluronate mediated motility，RHAMM)，即是细胞外基质的蛋白多糖类受体。

通过硫酸软骨素，硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素糖胺聚糖等组分，多配体蛋白聚糖可与不同组织的细胞外基质相互作用。同时，多配体蛋白聚糖也可通过激活Rho GTP酶促进细胞内信号转导和细胞骨架重组过程。

在CD44受体的胞外结构域上，也含有硫酸软骨素和硫酸乙酰肝素分子，通过组织特异性拼接和糖基化作用产生多种亚型，从而在细胞黏附以及配体结合过程中发挥作用。CD44与透明质酸通过细胞外的“链接”模块相互作用，这种相互作用可使“链接”模块的结合位点从低亲和力的构象转换为高亲和力的构象。除透明质酸外，CD44还可与其他细胞外基质分子，如纤维粘连蛋白、层粘连蛋白、Ⅳ型胶原，■型胶原等相互作用。

与跨膜蛋白多糖CD44和多配体蛋白聚糖相反，RHAMM作为一种非跨膜蛋白多糖，也可与细胞外基质蛋白结合并介导信号转导。由于缺少跨膜结构域，RHAMM可能是通过与跨膜ECM受体如整合素和CD44等相互作用从而间接的激活细胞内的信号通路。

除整合素或蛋白聚糖以外的其他细胞表面受体，也可对ECM的分子产生应答，因此也一直被认为是其受体。弹性蛋白结合蛋白( EBP)是一种不含整合素的β-半乳糖苷酶剪接体，其可识别ECM分子如弹性蛋白、层粘连蛋白、原纤维蛋白及其衍生多肽中的GXXPG序列。EBP可与结合神经氨酸酶1 ( neuraminidase 1)和组织蛋白酶A( cathepsin A)共同形成弹性蛋白/层粘连蛋白受体( elastin/laminin receptor，ELR)，该复合物是弹性蛋白沉积过程必需的分子之一。有研究表明，ELR也参与到了弹性蛋白和层粘连蛋白的下游信号转导过程。此外，ELR中的神经氨酸酶亚单位可导致细胞表面生长因子受体失活，阻止其与生长因子结合并阻断其下游信号通路，从而使细胞的增殖能力下降。在创伤或炎症等病理条件下，弹力蛋白会被水解裂解成短肽，ELR在与这些弹性蛋白衍生的肽配体结合后，神经氨酸酶1信号通路激活，进而激活ERK1/2通路，从而促进角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞和单核细胞的迁移和增殖。

CD36是另一种非整合素受体，其功能是作为一个长链脂肪酸和氧化态低密度脂蛋白的清道夫受体( scavenger receptor)，可与凝血酶敏感蛋白( thrombospondin)，Ⅰ型胶原，Ⅳ型胶原等结合。CD36与凝血酶敏感蛋白结合后可激活多种信号转导分子，导致内皮细胞凋亡从而最终抑制血管生成。

此外，已有研究证实ECM分子可与激活的酪氨酸激酶受体结合，其中包括表皮生长因子受体( EGFR)以及圆盘状受体DDR1和DDR2。DDR1和DDR2可作为各种胶原蛋白的受体介导细胞黏附等生物学功能。将DDR受体的过表达后，可导致包含胶原蛋白、多配体聚糖和整合素在内的多种ECM分子及其受体表达量的降低，同时可导致基质金属蛋白酶( MMP)活性的升高。这些发现均提示DDR受体在ECM重塑中可能行使重要作用。