1963年Berg提出脂蛋白（a）［Lp（a）］是低密度脂蛋白（LDL）遗传变异，两者在密度及颗粒大小上非常相近，同样是一种富含胆固醇的脂蛋白颗粒，并与心血管疾病（CVD）的风险相关。此后的研究证明，Lp（a）有其独特的病理生理作用机制，它与LDL的不同之处是其中含有一种特殊的蛋白质即载脂蛋白（a）［apo（a）］，并且确定了apo（a）的基因序列。目前认为Lp（a）是CVD的一项危险因素，把Lp（a）值进行三分位法分析，Lp（a）值为高值三分之一范围内（大于30mg/dL或74nmol/L）患者的CVD风险是低值三分之一患者的1.6倍。本文就目前Lp（a）在动脉粥样硬化领域的研究进展做一简要介绍。

Lp（a）与LDL不同，并不是由极低密度脂蛋白（VLDL）转化而来，也不能转化为其他脂蛋白，它是一类特殊的脂蛋白。Lp（a）包含特殊的载脂蛋白即apo（a），apo（a）主要在肝脏合成，随后分泌到细胞外，1个分子的ApoB-100与1个分子的apo（a）通过二硫键相结合形成Lp（a），它含有与LDL类似的脂质核心。血浆中Lp（a）的存在形式多样，可以与VLDL、中间密度脂蛋白（IDL）或高密度脂蛋白（HDL）并存，但通常血浆中大部分Lp（a）密度介于1.050～1.100g/mL，与LDL和HDL2密度相互重叠。Lp（a）的组成成分中包括了40%蛋白，35%的胆固醇，20%的磷脂和5%的TG。

纤维蛋白溶酶原被激活后生成纤维蛋白溶酶，促进纤维蛋白的降解，而人类apo（a）的转基因鼠可以抵抗组织型纤维蛋白溶酶原介导的血栓溶解，这表明apo（a）与纤维蛋白溶酶原的功能相互影响。1987年，McLean等首次克隆人类apo（a）的DNA，分析了apo（a）的cDNA序列，证明apo（a）与纤维蛋白溶酶原的高度同源性，同属于人类纤维蛋白溶酶原基因超家族成员。二者的同源性包括多拷贝的kringle区域，所谓的kringle结构是由大约80个氨基酸组成的三环结构，通过3个半胱氨酸结合，因其形状类似于丹麦蛋糕而得名，Kringle结构广泛存在于一些参与凝血和血栓溶解的细胞因子中。纤维蛋白溶酶原含有单拷贝的5种不同的kringle区域，即K1-K5；而apo（a）不含有K1-K3，仅含有多拷贝的同源Kringle4及单拷贝的Kringle5，其中Kringle4有10种类型，1型及3～10型为单拷贝，而2型的拷贝据可自3～40个不等，后者决定了apo（a）分子的大小。尽管apo（a）与纤维蛋白溶酶原高度同源，但是它并没有纤溶活性，纤维蛋白溶酶原和apo（a）形成复合物，apo（a）通过该复合物影响纤维蛋白溶酶原的活性。纤维蛋白血栓溶解是纤维蛋白溶酶依赖的增强纤维蛋白溶酶原活性的正反馈途径，包括谷氨酸-纤维蛋白溶酶原向赖氨酸-纤维蛋白溶酶原的转化，而apo（a）可以抑制这种转化过程，从而抑制血栓溶解。另外，纤维蛋白溶酶原的激活有赖于激活物的存在，后者包括组织型纤维蛋白溶酶原激活物（t-PA）及尿激酶，体外实验显示，在纤维蛋白存在时，Lp（a）和t-PA、尿激酶竞争纤维蛋白结合位点，降低t-PA和尿激酶的激活能力，使得纤维蛋白溶酶原不能被激活。另有学者认为，Lp（a）除上述减低纤溶活性外，其促血栓作用的机制还包括抑制组织因子途径抑制物的活性从而增强血栓形成，并增加内皮细胞纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的表达，增加血小板的反应性。以上据数说明，人类Lp（a）可以影响血栓溶解，是动脉粥样硬化和CVD的危险因子。

Lp（a）还可以接受组织和氧化型LDL（Ox-LDL）中的氧化磷脂，被氧化修饰后的Lp（a）具有更强的致炎、致动脉粥样硬化作用。在急性冠脉综合征和炎症患者，以及严重的外周动脉粥样硬化的患者中，Ox-LDL和Lp（a）的水平显著增高，而饮食中脂肪含量的限制以及他汀类药物治疗可以降低Ox-LDL和Lp（a）。在过度表达apo（a）的转基因鼠中，在Lp（a）中而不是LDL中可以发现所有血浆中存在的氧化磷脂，而反义ApoB可以降低LDL 和Lp（a）的氧化磷脂的水平。以上的据数表明，Lp（a）是血浆中氧化磷脂的优先携带者，而氧化磷脂则可以通过促炎、促氧化、损伤内皮功能等一系列作用导致动脉粥样硬化的发生发展。

Lp（a）还通过以下作用导致动脉粥样硬化：①直接的致动脉粥样硬化作用：病理研究发现，apo（a）可以与纤维蛋白共同定位于动脉内膜，尤其是在粥样硬化斑块区域；另外Lp（a）易于停留在机械损伤的部位，而纤维蛋白则首先沉积在这些部位。与表达野生型Lp（a）的小鼠相比，可以减弱与纤维蛋白结合能力的一种apo（a）变异型小鼠的动脉粥样硬化程度减少了20%。另外Lp（a）还可以通过其糖基化部位与其他大分子物质相结合，研究发现Lp（a）可与葡聚糖胺、蛋白聚糖和6-硫酸软骨素相结合，这三种物质均为血管内膜基质成分。值得注意的是，Lp（a）与葡聚糖胺的结合能力4倍于LDL，与蛋白聚糖的结合能力3倍于LDL，结合后的复合物通过非受体途径刺激巨噬细胞摄取胆固醇，使后者转化为泡沫细胞。Lp（a）从血浆转移至动脉血管内膜后，不仅通过apo（a）与细胞外基质结合，还可以通过ApoB-100与细胞外基质结合，这导致了脂质斑块的扩展。体外研究还显示，Lp（a）可以结合防御素，防御素是一种新型的抗菌活性肽，在炎症或感染情况下由中性粒细胞分泌，可以为Lp（a）和细胞外基质提供桥梁作用；②有学者认为Lp（a）可能不直接引起动脉粥样硬化，可能通过某种修饰后获得致动脉粥样硬化的能力。文献报道，Lp（a）可被丙二醛、氧化物、硫氰化物、同型半胱氨酸所修饰，而修饰后形成的氧化型Lp（a）其致动脉粥样硬化作用及致栓性明显增强；③apo（a）的5-8型kringle 4与乳糜微粒残粒可以竞争性被肝脏摄取，从而影响乳糜微粒残粒的清除，产生致动脉粥样硬化作用；④apo（a）的8型及10型kringle 4可以与整合素结合并相互作用，刺激血管内皮细胞的生长和迁移，另外可以导致单核细胞的粘连及迁移，对于动脉粥样硬化的发生具有一定的促进作用。

目前关于Lp（a）的流行病学研究已经证明Lp（a）水平与CVD存在独立的中等强度的相关性，两者之间可能存在因果关系。Bennet等对冰岛心脏研究（Icelandic heart study）进行了分析，包括18 569例CVD患者，结果显示Lp（a）值为高值三分之一范围内的患者CVD的风险是低值三分之一患者的1.6倍。研究同时发现Lp（a）值与CVD风险之间的关系具有连续性，并且不依赖于LDL-C的水平。Rifai等对美国医生健康研究（Physician Health Study，PHS）中的195例病例进行了巢式病例对照研究，分析了Lp（a）水平与apo（a）异构体之间的关系。结果显示apo（a）异构体是一个重要的CVD风险预测因子，而Lp（a）水平并未再提供额外的预测信息。而在肾脏病和外周血管疾病的患者，增高的Lp（a）与CVD风险相关。目前为止关于Lp（a）的最大规模的荟萃分析（入选了36项前瞻性研究及126 634名研究对象）得出以下结论：Lp（a）水平与冠心病和缺血性卒中存在连续独立的中等程度的相关性。有关以上的众多研究结果显示，Lp（a）增高是CVD的一项危险因素，虽然Lp（a）目前还缺乏足够证数成为“主要危险因素”，但是欧洲动脉粥样硬化协会于2010年发布一项意见中推荐在中高危CVD患者中应该常规筛查Lp（a）。