临床试验简史
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二、从希波克拉底到阿维森纳

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“神农尝百草”是中国的神话故事,代表了人类在启蒙时代对疾病病因和药物应用的探索。从本质上来讲,这种探索行为是一种基于个例的观察,然后凭借主观认知来评判某种植物是否具有某种功效;进而以这种评判作为指导,在患者身上尝试,如果碰巧“见效”了,则把这种植物作为“药物”正式记录下来,推广应用。

由于科学发展的原始性,古人这种对观察对象的主观认知有时候是很荒谬的。比如,他们常常通过类比联想来对很多观察对象的功效进行推断,从而做出很多轻率的“假设”。如《本草纲目》里提到:孕妇若吃了兔肉,生的儿子则会得“兔唇”;如吃蟹,“令子横生”;吃姜,“令儿盈指”;吃鳖,“令子项短”;吃雀肉,则“令子心淫情乱,不畏羞耻”;吃泥鳅和黄鳝会导致“滑胎”,等等。今天看起来,这些联想无不令人匪夷所思。

在西方,同样有一位“神农”式的人物,而且是一个真实存在的历史人物。他就是被称为“西方医学之父”的古希腊医学家希波克拉底(Hippocrates)。

我对希波克拉底的记忆来自二十几年前的大学开学典礼。在学校的大礼堂里,我们这些刚刚结束军训互相还不熟悉的大一新生,跟着讲台上的某位老师一起朗读医学誓言,也就是《希波克拉底誓言》。希波克拉底的贡献,除了这篇不朽的医学誓言,更在于他将观察性研究引入了医学。相比于我们古人的大胆联想,他的观察更加细致而完备,洞隐烛微,忠于事实。

每个人的智慧发育始于观察;整个人类的智慧进化同样如此。

在此之后的古罗马时期,最著名的医学大师盖伦(Galenus),除了在解剖学上的贡献卓越,于药物探索上,同样是通过对植物、动物和矿物药用价值的观察得出药物治疗作用的结论。可见,不论东西方,早期都是通过主观的观察和盲目的试验来发现药物,寻找病因。这种随机的观察性研究有其先天的局限性,即观察者无法排除无处不在的各种干扰因素。因此,也就无法解决第一章里提到的两个问题:一方面,某个患者的病症向好不一定与药物的应用有关;另一方面,某个患者的病症未见好转,也不一定就是药物本身没有疗效。

所以,问题的关键在于如何去伪存真,排除混杂因素的影响,发现本质。

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希波克拉底去世1000多年后,中世纪的伊斯兰“医学王子”阿维森纳(Avicenna)降临人世。阿维森纳是与希波克拉底和盖伦比肩的古典医学三巨匠之一,其巨著《医典》集希波克拉底和盖伦之大成。虽然,在今天来看,《医典》的医学理论绝大部分是错误的,但直到17世纪,它一直是西方国家的医学教科书。

阿维森纳做了一个试验,仅凭这一试验的光芒,就足以让他流芳千古。

阿维森纳把两只体质相同、喂养方式也相同的小羊放在两个完全不同的环境里圈养。一只小羊的生活环境平静而安逸,另一只小羊却邻狼笼而居。不久以后,与狼为邻的小羊逐渐消瘦而死去。这一试验有力地证明了不良环境对生命状态的影响。

这一证明之所以是“有力”的,是因为它明确地做到了两点。第一,设立了对照。通过设立对照,把施加和未施加某干预措施(如本试验中的“与狼为邻”)对两只小羊进行比较,从而能够识别出干预措施是否真正发挥了作用。第二,强调了受试对象间的可比性。除了环境不同,两只小羊的体质和喂养等条件均同质可比。因此,最后的结果差异可以判断是环境因素所致。

阿维森纳的试验设计是很粗糙的,以今天的标准来看,还远远谈不上是严密的科研试验,结论依然很不可靠,但是其所包含的通过对照来求证干预措施效果的伟大思想是光辉的,是证明人类认知思维进化的化石。

与阿维森纳几乎同时代的另一个空间,中国宋代苏颂所著的《本草图经》里记载了一个类似的“对照试验”故事。这个故事描述的是如何分辨上党人参效应的一个试验。试验选择了两个人做对照,一人口含人参,另一人不含人参,分别步行三五里路。结果发现,不含人参者大喘,而口含人参者呼吸自如。这个故事也被认为是中国最早的含有朴素对照思想的临床试验记载。

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遗憾的是,在阿维森纳之后的几百年间,设立对照这一极其重要的思想并没有得到推广和持续深入的研究。人们对阿维森纳试验结论产生的兴趣,远远超过了对其所反映的方法学智慧的关注。

一个人最大的无知在于不承认自己的无知,中世纪的西方就是如此。它是多个世纪以来对任何形式的科学试验起强烈阻碍作用的关键因素。希波克拉底或盖伦各自提出了一套古典西方医学理论,分别是体液学说和气质学说。它们作为所谓的“真理”,为大学教授们所阐述,并从一本教科书抄录到另一本,在这些“真理”指导下产生的各种疗法,也被世代沿袭。

走出无知的第一步是认识并承认自己的无知。为了认识到进行对照试验的必要性,就必须对旧的理论和实践提出怀疑,并且承认无知。医师必须承认自己不知道是新疗法好,还是旧疗法好,并且愿意接受任何的试验结论。然而,专家和医生们往往为了维护自己的权威,不断地在捍卫这些“真理”的地位,并且不愿怀疑自己,不愿承认无知。

另外,这也涉及伦理和技术的问题。医生认为必须用最好的方法治疗患者,这是理所当然的。如果对部分患者停用可能有益的旧疗法,而针对新的疗法展开试验,医患双方都会认为这是不道德的,并且存在很大的安全风险。而这里面的伦理和安全风险问题,远远不是那时候的伦理学发展以及技术发展水平可以解决的。

于是,万古如长夜,在等待一盏明灯。