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病例3 反复呕吐伴反应差2年、抽搐3次、吞咽无力2个月——线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作
【病例资料】
患儿，男，4岁1个月。间断发作性 呕吐伴反应差2年、 抽搐3次、 吞咽困难2个月。
病史
患儿2年前无明显诱因呕吐3次，为非喷射性胃内容物，伴精神反应差，体温正常。于当地医院住院，查脑脊液常规、生化、病原学正常，头颅MRI提示“脑室及脑沟裂扩大”。诊断为“病毒性脑炎”，予对症治疗9天，好转出院。返家后家长自觉患儿体力较同龄儿差，活动量少。1年前，患儿出现发热，体温38.9℃，伴抽搐1次，表现为双眼凝视，呼之不应，口唇发绀，肢体略有强直，持续10余秒自行缓解，缓解后入睡，醒后精神反应差伴呕吐2次。再次于当地医院住院，行头颅CT及MRI示“脑室扩大、轻度脑积水？”（与前次比较有加重）；行脑脊液常规、生化、病原学检查仍未见异常，诊断为“病毒性脑炎”，予对症治疗9天后好转出院。10个月前，患儿再次出现阵发性呕吐伴精神反应差、抽搐2次，类型同前，最高体温达39.0℃，当地诊断为“癫痫”，给予“抗感染、口服托吡酯胶囊抗癫痫”治疗。2个月前，患儿出现进食减慢、吞咽无力、流涎等，20天前症状加重，出现双眼睑下垂伴四肢无力及嗜睡，为进一步诊治收入我院。
重要提示（采集临床资料时需注意）
◆ 病史
（1）急性起病，病程呈进行缓慢性加重，主要表现为反复发作性急性脑病，伴或不伴感染，考虑遗传代谢病的可能。
（2）急性脑病可表现为头疼、呕吐、精神反应差、嗜睡及抽搐发作等。每次治疗、缓解及检查情况，特别是生化及头颅影像学检查。
（3）了解每次发作时是否有诱因，如感染、进食、劳累等。
（4）既往病史及家族遗传史，尤其是母系家族史对诊断遗传代谢病有重要的提示意义。
患儿为第1胎第1产，围产期无异常。1岁2个月会独走，2岁能跑跳，平时易疲劳，体形消瘦。1岁会叫人，2岁会说单句，现智力同同龄儿。
家族史（图1-1-5）：有母系遗传病史。患儿的外曾祖母表现为肌无力，具体不详，已经去世（Ⅰ-1）；外祖母39岁死于糖尿病（Ⅱ-4）；大外祖父有肌无力病史（Ⅱ-2）；大姨41岁，消瘦明显，易乏力（Ⅲ-7）；母亲35岁，平素乏力，对运动耐受力差，不爱运动，持重物即出现肌肉酸痛，无消瘦（Ⅲ-8）；舅舅31岁，于13岁出现体力活动下降伴乏力，症状无进行性加重，现症状较患儿母亲轻，亦无消瘦（Ⅲ-9）。
重要提示（体格检查方面）
（1）生命体征（呼吸、脉搏、体温及血压）。
（2）身高及体重（本病多在第十百分位以下），营养发育状况（本病多有身材矮小、消瘦），皮肤及毛发（多有背部多毛，发髻低）。
（3）脑神经检查，重点眼睑是否下垂、眼球运动、瞳孔，以及后组脑神经，了解有无球肌麻痹。
（4）是否有呼吸肌麻痹？
（5）肢体运动情况、有无肌肉及周围神经受累，各反射情况。
（6）病理征及锥体外系受累情况。
体格检查
体温37.2℃，呼吸24次/分，脉搏126次/分，血压90/60mmHg。体重12kg，身长94cm（均在标准曲线第3百分位以下，见图1-1-6）。神志清，烦躁，反应弱，独走不能，独坐尚可。体形消瘦，营养差，全身皮肤干燥、粗糙，背部毳毛增多。呼吸平稳，节律规整，未见深大呼吸，呼气无特殊气味。面纹对称，双眼睑下垂，右眼裂6mm，遮瞳1/2，左眼裂8mm，遮瞳1/3。双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼球各方向运动灵活到位，无眼震。伸舌、示齿、鼓腮、耸肩不配合，后滴状征（+）。角膜反射正常引出，咽反射、腹壁反射未引出。四肢肌张力正常，肌力检查不配合，对抗阻力弱。双侧膝腱、跟腱反射正常引出，双巴宾斯基征（-），踝阵挛（-），颈无抵抗，布氏征、克氏征阴性，共济检查不能配合，粗查感觉存在。心肺腹及关节检查无异常。
图1-1-5 患儿家族遗传图例
注：以上图例中蓝色图标为患者
重要提示（辅助检查方面）
本病特别注意乳酸（血、CSF、尿）、CK、心电图及头颅MRI，确诊依据A3243G及其他致病突变。
（1）生化：肝功、CK、血糖、乳酸、血氨。
（2）血气分析：酸中毒？
（3）心电图：心脏受累依据。
（4）脑脊液：排除感染。
（5）头颅影像学：特征性提示。
（6）血尿代谢病分析：乳酸增高。
（7）血线粒体基因A3243G突变筛查。
辅助检查
（1）头颅核磁：双侧大脑半球广泛异常信号，左额叶及右枕顶叶为著，部分病变弥散受限，脑室系统明显扩张伴脑萎缩样改变（图1-1-7，图1-1-8）。
图1-1-6 中国2～18岁男童身高、体重百分位曲线图
图1-1-7 头颅MRI T 2加权像
双侧大脑半球广泛异常信号，左额叶为著，脑萎缩
图1-1-8 头颅MRI FLAIR像
双侧颞枕区广泛异常信号，右颞枕叶为著
（2）脑脊液常规：无色透明，潘氏实验阴性，白细胞数为0；脑脊液生化：氯126mmol/L，糖4.71mmol/L，蛋白481.79mg/L，脑脊液蛋白稍高；脑脊液乳酸7.2mmol/L，升高。
（3）血线粒体基因： A3243G突变比例为50%，母亲也存在 A3243G突变，比例为48%（图1-1-9）。
（4）视频脑电图：异常儿童脑电图，清醒闭目时未见枕区优势节律，监测到广泛性慢波阵发（图1-1-10）。
（5）心肌酶谱正常；心电图提示窦性心律不齐，Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段略下移；心脏超声示心内结构未见异常。
（6）眼底检查：未见明显异常。
图1-1-9 患儿及其母血线粒体基因A3243G突变，从右依次为阳性对照、患儿母亲结果、患儿结果、阴性对照
图1-1-10 脑电图示广泛性慢波阵发
（7）肌电图：提示肌源性改变。诱发电位：BAEP常规80dB刺激，左、右Ⅰ、Ⅲ波未引出，左耳Ⅴ波潜伏期延长，左、右耳阈值50dB。闪光VEP未引出P100反应波形。
（8）胸片：两肺纹理增多。腹部B超：腹部脏器未见异常。
（9）血生化：电解质、血糖、肝肾功能均正常。血气分析：pH 7.19，PCO2 49.0mmHg，PO 2 31.0mmHg，HCO 3 18.7mmol/L，BE-9.5mmol/L，SO 2 43.0%。失代偿性代谢性酸中毒。
（10）血常规及CRP结果正常。
（11）血乳酸为10.7mmol/L提示高乳酸血症；尿代谢提示乳酸尿；血氨及血代谢病筛查未见异常。
【诊断】
1.定位诊断
根据患儿病史，反复发作的急性脑病，进行性加重并累及肌肉，故定位大脑皮层及肌肉。
2.定性诊断
线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作（mitochondrial encephalopathy，lactic acidosis，and stroke-like episodes，MELAS）？
诊断要点 1.MELAS临床诊断标准［1］
（1）40岁以前发生的卒中发作。
（2）惊厥发作和（或）以痴呆为表现的进行性脑病。
（3）乳酸酸中毒。
（4）多系统受累（中枢、周围神经系统、肌肉、心血管、消化和内分泌等）。
（5）头颅影像学有类似脑梗死样改变，以单侧后头部为主，也可双侧，可累及额叶，晚期出现脑萎缩改变，双侧基底节受累，多为钙化（图1-1-11）。
（6）肌肉病理MGT染色和琥珀酸脱氢酶（SDH）染色肌膜下出现不规则的破碎红边纤维RRF（图1-1-12）。
（7）临床排除其他脑病或代谢病。
2.MELAS确诊标准
检测到线粒体DNA A3243G突变，或MELAS的其他突变。
重要提示（诊断方面）
（1）本病多急性起病，多伴有发热，首发为急性脑病症状，多诊断为病毒性脑炎，按照病毒性脑炎治疗好转出院。
（2）劳累或遇感染再次出现脑病，可能再次诊断为病毒性脑炎或脑梗死，诊断应值得怀疑。
（3）营养发育落后，消瘦、身材矮小，多毛。
（4）母系有头痛、糖尿病、耳聋史应高度警惕。
【鉴别诊断】
MELAS需要与中枢神经系统感染性疾病、脑血管病、颅内占位、免疫性脑
图1-1-11 A.头颅CT提示双侧基底节区钙化；B.头颅MRI T 2加权像，右侧顶枕部长T 2信号，有占位效应；C.头颅MRI T 2加权像，右侧顶枕部长T 2信号，伴脑萎缩改变
图1-1-12 A.MGT染色可见破碎红边纤维（RRF）；B.琥珀酸脱氢酶（SDH）染色可见蓝色深染纤维
炎及其他遗传代谢病鉴别。
1.病毒性脑炎
为常见的中枢神经系统感染，急性发病，任何年龄季节可发病，多有高热、意识障碍、惊厥、头痛、呕吐等表现。本病首次脑病发作与病毒性脑炎较难鉴别，再次发作时容易鉴别，而且病毒性脑炎不累及肌肉，询问既往患儿运动情况，以及查体发现肌肉受累，身材矮小，消瘦为主要鉴别要点。
2.脑梗死
本病头颅MRI类似脑梗死，故本病需与脑梗死鉴别。儿童脑梗死不如成人多见，多见基底节区豆纹动脉梗死，表现为小儿急性偏瘫。烟雾病及血管炎可表现为多发脑梗死，出现意识障碍、惊厥等，本病头颅MRI为非血管分布区病变，及进行MRA检查可以与脑梗死相鉴别。
3.颅内肿瘤
本病头颅MRI具有占位效应，应与肿瘤鉴别，但临床发病特点以及头颅MRI的随访可以排除肿瘤。
【治疗及转归】
本病无特效治疗手段，目前治疗多针对线粒体病电子传递链的缺陷环节，联合应用数种抗氧化剂和维生素及辅因子，口服维生素B 1、B 2、B 6、叶酸、辅酶Q 10、左旋肉碱等，即给予线粒体鸡尾酒疗法，以及精氨酸治疗 ［2］。对于频繁抽搐发作的患儿，选择适当的抗惊厥药物口服治疗，尽量避免应用丙戊酸、苯巴比妥等影响线粒体功能的药物。急性期患儿呕吐等消化道症状多比较明显，部分合并吞咽障碍，易合并脱水、代谢性酸中毒，应尽早予鼻饲进食，避免呛咳窒息，并注意纠酸补液，保证热量，维持出入量平衡。本病可累及呼吸肌，可能导致呼吸衰竭，应密切观察呼吸困难程度，及时气管插管，应用呼吸机辅助呼吸。另外，本病可累及全身多脏器，如心脏、肝肾、眼、耳等，可予相应的对症治疗。
点评
MELAS为线粒体脑肌病中最常见的一种类型，各个年龄均可发病，儿童多见，好发年龄为5～15岁。早期典型表现为反复发作的头痛、恶心呕吐、四肢乏力、运动不耐受，可伴有听视障碍、智能落后，或在局灶性神经功能损害时出现惊厥、偏瘫、偏盲等卒中样发作，其他神经系统症状包括周期性脑病、共济失调、眼外肌麻痹等。常伴心脏、内分泌系统（多毛、身材矮小等）等非神经系统表现。首次较容易诊断为“病毒性脑炎”，每次发作，多有感染诱因。血、尿、脑脊液乳酸增高，头颅MRI多表现为非血管分布的脑梗死样改变，以后头部为主，后期出现脑萎缩，基底节区可受累。CT可见基底节钙化。根据以上特征，临床较易诊断。对于不典型病例，可行肌肉病理检查，肌肉活检可见RRF协助诊断。确诊依靠基因学检查。mtDNA基因缺陷是导致本病的主要原因，约80%的MELAS患者基因学改变是编码亮氨酸的mtDNA基因 A3243G点突变，其他致病突变包括 T3271C、 T3291C、 G3697A、 G12147A、 G583A、 G4332A、 G13513A、 A13514G等。
（刘志梅 方 方）
参考文献
［1］方方，马袆楠，王晓慧，等.线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征的临床特征及遗传学研究.中国循证儿科杂志，2008，3（3）：169-176.
［2］Salvatore DiMauro，Michio Hirano.MELAS.GeneReviews®［Internet］.Initial Posting：February 27，2001；Last Update：November 21，2013.