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病例2 出生后出现发育落后，伴倒退2个月——Leigh综合征
【病例资料】
患儿，女，1岁2个月，自生后发现 发育落后，伴倒退2个月。
重要提示（采集临床资料时需注意）
◆ 病史
（1）对于发育落后或正常的婴幼儿，在有或无诱因的情况下出现发育倒退（感染、手术常为诱因），应考虑遗传代谢病的可能。
（2）对于婴幼儿在病史中应特别注意发育里程碑，应该详细询问；超过1岁半会走，说明运动发育落后，2岁还不会说话，说明语言发育落后。
（3）发育落后患者，应详细了解母亲妊娠期间、围产期情况，以判断是否与发育落后有关。
（4）既往病史及家族遗传史，尤其是母系家族史对诊断线粒体病有重要的提示意义。
病史
患儿为孕1产1，足月顺产，出生体重3.3kg，出生后会哭，哭声好，无缺氧窒息史，羊水、胎盘、脐带均无异常，新生儿期体健。出生后发现发育落后，6个月竖头、10个月翻身、12个月扶坐，一直不会爬，不会站；6个月知逗笑及追物，8个月认母，10个月能与外界有交流，1岁会叫人。自1岁开始，无明显诱因患儿逐渐倒退，表现为不会翻身、不会靠坐，不能叫人，对外界反应淡漠。呼吸平稳，食纳好，无呛咳，大小便正常。
既往史：母孕1个月左右有“先兆流产”史，口服保胎药至孕3个月，之后定期产检，无异常。生后母乳喂养，易呕吐，每天30～40次，生后28天因吐奶于当地住院治疗，诊断“幽门肥厚性狭窄”，未予特殊治疗，出生后6、7个月呕吐逐渐缓解。否认家族史，父母非近亲结婚。
体格检查
体温36.7℃，呼吸30次/分，脉搏120次/分，血压75/55mmHg。体重7.5kg，身长71.5cm，头围46cm。神志清晰，精神反应可，呼吸平稳。头颅无畸形，前囟0.5cm×0.5cm，平软。独坐不稳，不会爬，不能独站，不会走。发黑，脊柱及双下肢皮肤毛发重。眼睑无下垂，眼球活动灵活，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，口角无歪斜。颈无抵抗，四肢肌力检查不配合，可对抗阻力。双上肢肌张力正常，双下肢肌张力减低，四肢肌容积小。角膜反射、咽反射、腹壁反射正常引出，肱二头肌、肱三头肌腱反射正常引出，双侧膝腱反射、跟腱反射未引出，双巴宾斯基征（-），踝阵挛（-），布氏征、克氏征阴性，共济检查不能配合，粗查感觉存在。
◆ 体格检查
（1）生命体征（呼吸、脉搏、体温及血压），身高及体重，营养发育状况，外观、皮肤及毛发。
（2）脑神经检查，重点眼睑是否下垂、眼球运动、眼震、瞳孔及后组脑神经（第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对），了解有无球肌麻痹。
（3）有无呼吸肌麻痹，是否有痰鸣音、呼吸困难、喘憋，有无鼻翼扇动及三凹征、有无缺氧等。
（4）肢体运动情况，有无肌肉萎缩、肌张力改变及反射情况。
（5）病理征及锥体外系受累情况。
辅助检查 （1）头颅MRI：
双侧壳核后部及双侧中脑大脑脚可见对称性条片状长T 2、稍长T 1信号，FLAIR像高信号，大脑脚处病变DWI为略高信号（图1-1-4）。
（2）血常规、电解质、肝肾功、心肌酶谱：
均正常。血乳酸2.9mmol/L增高。
（3）左手正位片：
骨龄相当于1～1.5岁。
◆ 辅助检查
（1）生化：肝功、CK、血糖、乳酸、丙酮酸、血氨。
（2）血气分析：酸中毒？
（3）心电图：心脏受累依据。
（4）头颅影像学：特征性提示。
（5）血尿代谢病分析：乳酸、丙氨酸增高或无特征性改变。
（6）发现本病致病基因突变可确诊。
（4）基因检测发现：
SURF1 c.792_793del+c.653_654del复合杂合突变。
图1-1-4 头颅MRI
T 2加权像：双侧壳核后部及双侧中脑大脑脚可见对称性条片状长T 2信号（箭头所示）
【诊断】
◆ 诊断要点
（1）婴儿、儿童早期及迟发性起病，以各种临床表现的神经退行性病变。
（2）迅速出现智力、体力的倒退。
（3）MRI提示对称性基底节区和（或）脑干病损。
1.定性诊断
发育落后伴倒退待查：Leigh综合征（Leigh syndrome，LS）。
2.诊断要点
基因检测是本病的金标准，发现由线粒体（mtDNA）或核DNA（nDNA）编码的氧化磷酸化系统、丙酮酸脱氢酶复合体、辅酶Q 10致病基因突变可确诊。一般首先进行常见的mtDNA T8993C/G、 T9176C/G、 G13513A、 A13514G、T14487C等突变筛查，如果阴性，进行nDNA筛查如 SURF1、 NDUFV1、 NDUFS1、NDUFS3、 NDUFS4、 NDUFS7、 NDUFA1、SDHA、 PDHA1等。另外，肌肉标本或成纤维细胞培养进行呼吸链复合物活性测定，可对本病进行生化 ［1］诊断。
【鉴别诊断】
1.围产期窒息
围产期窒息包括产前及产时窒息，可产生运动发育落后，头颅MRI可出现双侧基底节、丘脑损害等。但本病为非进行性，康复训练有效，不伴发育倒退表现是根本的鉴别要点。
2.有机酸血症
如甲基丙二酸血症、丙酸血症、戊二酸血症Ⅰ型，均可表现为对称性基底节受累，多在1岁以内发病，发育落后伴抽搐发作，进行尿有机酸筛查可加以鉴别。
3.Wernick脑病
又称VitB 1缺乏性脑病，主要见于由于各种原因导致VitB 1摄入不足、吸收不良，以及消化道疾病，临床以眼外肌麻痹、精神异常、共济失调为特征性症状。影像学损害主要在脑室周围的灰质，如乳头体、下丘脑，也可累及基底节。VitB 1治疗症状迅速改善为鉴别要点，Leigh综合征VitB 1治疗无效。
4.肝豆状核变性
又称为Wilson病，是一种先天性铜代谢障碍性常染色体隐性遗传性疾病，学龄期儿童发病多见。临床上以肝损害、锥体外系症状与角膜色素环（KF环）等为主要表现，影像学表现为基底节受累。血铜蓝蛋白减低、眼底检查KF环阳性等是与Leigh综合征鉴别的关键。
5.生物素反应性基底节病（BBGD）
是一种由 SLC19A3（维生素B 1运输家族成员）基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。头颅MRI表现为尾状核、壳核、脑干对称性病灶，与Leigh综合征表现极为相似。大剂量生物素和维生素B 1可显著改善临床和影像学表现是与Leigh综合征鉴别的要点。
【治疗及转归】
目前为止，本病尚无有效的病因治疗方法。主要建议足够的喂养，保证能量摄入充足。虽然没有足够的证据支持药物治疗有效，但由于辅酶Q 10、左旋肉碱、硫辛酸、生物素、维生素B 1、B 2、C、E等的抗氧化特性和作为氧化磷酸化酶复合体的辅因子，维生素鸡尾酒疗法还是应该应用于线粒体病的治疗。有研究表明，大剂量辅酶Q 10或其合成衍生物（如艾地苯醌、EPI-743）可能对线粒体病有效。所以，对诊断Leigh综合征的患儿，应该早期应用大剂量辅酶Q 10（最大剂量1g/d）或其合成衍生物口服。由于生物素反应性基底节病（BBGD）与Leigh综合征表现极为相似，而大剂量生物素和维生素B 1可显著改善临床和影像学表现，所以，对每一个怀疑Leigh综合征的患儿，都应该早期应用大剂量生物素（10～20mg/kg）和维生素B 1（100～300mg）。如患儿对大剂量生物素和维生素B 1有较好反应，必要时可进行 SLC19A3测序。
点评
Leigh综合征，又称为亚急性坏死性脑病，是一种进行性神经退行性疾病，多在婴幼儿期发病，也有迟发型的报道。本病的典型表现为认知和运动功能急速退化和头颅MRI基底节或脑干对称性病灶。发病标志多由急性感染、手术等诱发发育倒退（之前已获得的技能丧失）。神经退行性症状包括肌张力低下或升高，肌张力障碍，眼睑下垂，眼球运动异常如眼球震颤，共济失调，精神运动发育迟滞，抽搐，吞咽困难和呼吸不规则脑干受累表现。多数病例表现为发病后临床急速恶化，可能在婴幼儿期死亡。头颅MRI具有特征性表现，即双侧基底节、脑干、丘脑、小脑或脊髓T 2加权相对称性高信号，除了这些常见改变，还可表现为与脑白质营养不良相似的对称性白质受累，皮层或小脑萎缩。MRS可见病灶区典型的乳酸峰。根据以上特征，临床较易诊断，确诊依靠基因学检查，mtDNA T8993G/C点突变和nDNA SURF1基因突变分别是导致Leigh综合征最常见的突变。本病不能治愈。
（刘志梅 方 方）
参考文献
［1］Baertling F，Rodenburg RJ，Schaper J，et al.A guide to diagnosis and treatment of Leigh syndrome.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2014，85（3）：257-265.