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第三节 食欲缺乏及恶病质
食欲缺乏是指由多种功能性或器质性疾病引起的不想进食或进食量显著减少。严重的食欲缺乏称为厌食，它是引起恶病质的主要因素之一。恶病质是恶性肿瘤并发的一组多因素系统综合征，以进行性肌萎缩和体重减轻为主要特征，可伴随脂肪的分解，这种状况不能被常规营养支持逆转，致使进行性的机体功能障碍。其临床特征包括厌食、体重减轻、虚弱、贫血、慢性炎症反应、性功能障碍和胰岛素抵抗，可导致患者生存质量下降以及生存期显著缩短。研究发现，恶病质的发生机制复杂，它与肿瘤负荷、疾病进程、细胞类型之间无恒定关系。据流行病学调查显示，美国肿瘤患者群体中肿瘤恶病质的发病率在30%以上，老年人更为常见，其中食管癌、胰腺癌以及胃肠肿瘤等消化系统肿瘤发病率较高。
一、病因和发病机制
（一）病因
肿瘤恶病质按其病因可以分为原发性恶病质、继发性恶病质以及心因性恶病质三种。
1.原发性恶病质
主要见于肿瘤代谢学的改变，肿瘤本身产生肿瘤物质通过激活一系列的信号通路扰乱组织的正常修复，分解代谢加速，合成代谢减慢，导致骨骼肌组织丢失。此外，肿瘤可引发全身性炎症反应，相关炎性物质的释放会降低患者食欲。
2.继发性恶病质
主要见于进食障碍、摄入不足导致的营养不良，常见的是食欲缺乏和呕吐、腹泻或便秘、化疗引起的味觉嗅觉的改变、机械性梗阻或者肿瘤阻塞食管引起吞咽困难和吞咽痛等机械变化，使患者进食减少，甚至不能进食。
3.心因性恶病质
主要是晚期肿瘤患者饮食受到心理因素的影响，求生意志减弱甚至丧失，从而导致食欲缺乏和厌食。
（二）发病机制
肿瘤恶病质的发生机制十分复杂，以持续性骨骼肌丢失（伴有或不伴脂肪组织丢失）为特征，不能被常规营养疗法完全缓解，逐步导致功能损伤。
1.能量代谢异常
正常情况下，人体摄入及消耗能量保持平衡。肿瘤恶病质患者摄入减少、消耗增加，但即使给予肿瘤恶病质患者全肠外营养，也未必能扭转其体重下降，这是因为患者在此阶段存在多种原因造成的能量过度消耗现象，相关原因可能包括乳酸循环（CORI循环）观点、机体能量代谢紊乱与线粒体功能受损相关观点、细胞质钙过载观点等。
2.骨骼肌萎缩
近年来研究发现，肿瘤患者的骨骼肌细胞代谢改变导致肌纤维蛋白降解，造成骨骼肌逐步萎缩的同时加快了恶病质的进程。
（1）泛素-蛋白酶体途径：
泛素-蛋白酶体途径（ubiquitin-dependent proteasome pathway，UPP）是体内主要的三大蛋白降解途径之一，主要作用在于清除胞内蛋白，而这一过程需要消耗ATP。泛素分子在被泛素活化酶E1激活后与结合酶E2相连接，进而在泛素蛋白连接酶（E3）的作用下连接底物蛋白，最后被蛋白酶体降解。
（2）促恶病质细胞因子：
恶病质患者体内会产生多种促恶病质细胞因子，如蛋白水解诱导因子（proteolysisinducing factor，PIF）、肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor，TNF）、干扰素（interferon，IFN），白介素类（interleukins，ILs）以及血管紧张素Ⅱ等。这些细胞因子通过各自不同的信号通路发挥作用，促进肿瘤恶病质的进展。
（3）神经内分泌途径：
许多体内激素会不同程度的改变蛋白质的降解过程。皮质激素在肿瘤恶病质患者中的升高可能与蛋白质异常降解相关。而糖皮质激素会阻止氨基酸进入肌肉组织，致使肌肉组织的蛋白质供应不足；同时，糖皮质激素还会抑制胰岛素、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF-1）、氨基酸磷酸化作用和p70核糖体蛋自S6激酶1活性，下调肌细胞生成素抑制肌肉蛋白质合成。
二、临床表现和诊断标准及国际标准分级
（一）临床表现 1.食欲缺乏或厌食
初期食欲减退，摄食减少，伴乏力，逐渐发展为厌食、消瘦。
2.营养不良
表现为极度消瘦，查体可见舟状腹、体重下降。BMI以及肢体测量学数据，例如小腿围、手臂肌围、肱三头肌皮褶厚度是临床中应用相当广泛的客观指标。去脂体重和脂肪含量可以通过如生物电阻抗分析仪（BIA）、双能X线吸收测定仪（DXA）、计算机断层扫描（CT）、超声或磁共振（MRI）等仪器设备来测定。
3.全身衰竭
患者完全卧床，生活不能自理，伴随极大的心理痛苦、全身衰竭等综合征。内脏蛋白质状态的标志物，如血清白蛋白浓度下降，C反应蛋白等炎症标志物明显升高。
（二）诊断标准及国际标准分级
食管癌是一种预后不良的衰弱性疾病，晚期患者由于癌症发展造成营养不良和体重减轻，须通过体重减轻百分比和体重指数来筛选恶病质，同时诊断时应评估炎症因子（如C反应蛋白）、吞咽困难和食欲减退等。欧洲营养学会将癌性恶病质的分级标准和临床治疗应包含厌食或摄食量减少、分解代谢加强，肌肉量减少进而导致的功能障碍和社会心理精神障碍几方面。国际共识将恶病质分为恶病质前期、恶病质期和难治性恶病质期3期。具体分期标准如下：
1.恶病质前期
体重下降≤5%，伴有厌食症、代谢改变者。
2.恶病质期
（1）6个月内体重下降>5%（排除单纯饥饿）。
（2）BMI<18.5kg/m 2者出现体重下降>2%。
（3）四肢骨骼肌指数与少肌症相符（男性<7.26kg/m 2，女性<5.45kg/m 2），同时出现体重下降>2%。
以上常伴有摄食减少或系统性炎症。
3.难治性恶病质期
晚期癌症患者出现分解代谢活跃，对抗癌治疗无反应，WHO体能状态评分低（3分或4分），生存期不足3个月者为已进入难治性恶病质期。
恶病质的分级包括体重丢失的速度、能量储备、蛋白质消耗的速度以及初始储备。例如，同样是BMI值减少5kg/m 2，初始BMI为22kg/m 2患者的恶病质较BMI为35kg/m 2的要严重。另外，同样的BMI和丢失程度，相比于肌肉群正常的患者，伴有肌肉丢失出现的患者风险要大。诊断恶病质后要进一步评估如下三个方面：体重丢失（包括肌肉量及力量）、摄入量（包括厌食情况）以及炎症状态，尤其应重视对摄入量的评估。只有评估这些表型后，才能进行相应的针对性治疗。
三、食欲缺乏及恶病质的康复管理及策略
（一）预防性康复处理
在晚期食管癌患者中，营养不良和肌肉质量损失是常见的，并且对临床治疗效果有负面影响。它们可能是由食物摄入不足、体力活动减少和分解代谢紊乱引起的。为更好的预防、监测和治疗营养不良，应该为每一位食管癌患者的建立营养不良筛查的标准操作程序、职责确定及质量控制。营养干预的好处和风险必须在晚期食管癌患者中加以特殊考虑并平衡各种治疗模式。针对晚期食管癌患者的营养不良和恶病质，药物和营养素的作用有限，患者应定期进行体育活动，并采取适当的饮食营养护理。
1.适量运动
运动被认为是一种有希望的能够防止肿瘤恶病质发生的措施。它可以增加胰岛素的敏感性，提高蛋白质的合成率，使机体抗氧化酶的活性上升，故被认为可能导致炎症反应的下降及免疫反应的增强。建议每周不少于5次体育锻炼，每日30～50分钟中等强度运动，以出汗为好，即使是卧床患者也建议进行适当运动（包括手、腿、头颈部及躯干的活动），肌肉减少的老年患者提倡抗阻运动。但目前并没有多中心、大样本的临床研究显示运动对于对抗肿瘤恶病质的有效性。
2.营养健康咨询
对于进展期食管癌患者，无论恶病质前期或恶病质期的高危人群，均应进行相应的营养治疗，包括通过营养咨询、营养教育手段等预防营养不良。营养咨询是营养师对咨询者进行营养分析的过程。咨询者可以通过这个过程获得改善健康的信息，进而达到改善健康的目的。
3.营养健康教育
面对食管癌患者的临床营养教育通常包括三个方面：让患者理解饮食治疗的重要性和必要性；让患者掌握饮食治疗的基本内容与常见方法；告知患者饮食治疗过程中可能遇到的问题及解决方法。健康教育形式包括营养师讲课、发放营养保健指导手册（资料）、课后现场营养咨询及指导饮食制作等。营养健康教育作为一种干预措施，可以使医护人员全面了解食管癌患者的饮食情况，有利于健康教育后资料收集及反馈评估。
4.治疗引起营养不良的原发疾病
对引起营养不良的原发病进行治疗，及时纠正合并症。
（二）西医康复处理 1.药物治疗 （1）食欲刺激药：
确切的食欲刺激剂主要包括醋酸甲地孕酮和糖皮质激素。甲地孕酮是合成的孕激素衍生物，可以通过直接和间接途径影响代谢并能够通过产生具有异化作用的细胞因子来提高患者的食欲，增加热量摄入。其不良反应以液体潴留最为常见，出血、深静脉血栓形成相对少见，故血栓、心脏病和液体潴留危险性高的患者禁用。各种类型的糖皮质激素亦能显著增加肿瘤患者食欲。目前，临床常用泼尼松15～40mg/d，等效制剂效果基本相同，但药物的具体作用机制目前而言还不甚清楚，可能与抑制细胞因子释放有关。
（2）抗抑郁药：
米氮平是一种四环类抗抑郁药，主要用于治疗抑郁症，通过改善患者情绪来增进患者食欲和维持体重，但同其他增进食欲的药物一样，虽然能使患者的厌食好转及体重升高，但骨骼肌和内脏的标志蛋白分子并不升高，对恶病质并没有明显作用。
（3）止吐药：
甲氧氯普胺适用于因胃潴留造成的早期饱胀感和厌食症的治疗。而常用的5羟色胺3抑制剂（5-HT 3）如昂丹司琼等也可起到改善患者食欲的作用。屈大麻酚是一种来自印度大麻的止吐药，能够提高食欲和情绪。
（4）二十碳五烯酸（n-3脂肪酸）：
二十碳五烯酸（eicosapentae-noic acid，EPA）是n-3脂肪酸，可以抑制白细胞介素（interleukin，IL）-6基因启动子，减少IL-6的产生。实验室和临床研究表明，EPA具有抗肿瘤和恶病质作用。n-3脂肪酸和EPA胶囊的应用已被证明对维持晚期胰腺癌患者体重和提高体重降低者的生活质量方面有重要作用。
（5）谷氨酰胺：
谷氨酰胺（Gln）是人体内的一种非必需氨基酸，在维持机体新陈代谢方面有显著的作用。有研究证实，Gln可增强危重症患者的机体免疫功能，人体中的Gln主要被肿瘤细胞消耗，而Gln的减少则会使机体免疫功能下降、肠道黏膜完整性缺失，机体蛋白质代谢障碍，这将加速肿瘤恶病质患者病情的恶化。临床上将含有Gln的制剂应用于恶性肿瘤患者，可以达到改善氮平衡、降低感染发生的目的。
（6）生长素释放肽：
生长素释放肽Ghrelin是一种内源性脑肠肽，主要由胃底部X/A样细胞分泌，也见于胃以下远端肠道。Ghrelin是唯一能够促进食欲的循环激素，其作用包括摄食调节，促进胃肠道蠕动和消化液的分泌，促进生长激素的分泌，促进脂质分解、脂肪合成、成肌细胞分化和肌肉生长，在消耗脂肪的情况下能够把蛋白质储存起来。同时Ghrelin能够抑制恶病质相关炎症因子如IL-1B、IL-6、TNF-α的产生。
阿拉莫林是一种新型生长素释放肽受体（Ghrelin-receptor）激动剂，其与食欲及能量代谢有关，可促进食欲、增加摄食，调节代谢和体重。Ⅲ期临床研究显示阿拉莫林可显著增加晚期非小细胞癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的体重。从安全性和有效性的角度，阿拉莫林可作为晚期癌症厌食和恶病质的治疗新型药物。
（7）沙利度胺：
沙利度胺是一种TNF-α抑制剂，具有免疫调节以及抗炎症反应的特性，抑制相关促恶病质细胞因子以及肿瘤血管新生。在肿瘤恶病质患者中，沙利度胺可以减缓体重下降和瘦组织群的减少，改善食欲。美国食品和药物监督管理局在1995年批准沙利度胺可以用于治疗AIDS相关的厌食症，并随后准予其用于肿瘤恶病质患者。
2.营养治疗
由于药物干预在治疗厌食及代谢紊乱中的作用非常有限，目前研究已经聚焦于营养治疗恶病质，包括肠内营养（EN）和肠外营养（PN）。指南推荐，肿瘤患者实施人工营养应首选EN，当EN无法实施或不能满足机体的营养需求或希望在短时间内改善患者营养状况时，则给予PN。在越来越复杂和长期的抗癌治疗过程中，我们的重点应该从食管癌疾病最终阶段的无效治疗转向早期支持患者的营养和功能状态。
（1）肠内营养（EN）：
肠内营养指从消化道给予特殊医学用途食品，途径包括口服及管饲，后者包括鼻胃管、鼻肠管、经皮内镜下胃造口术（PEG）、经皮内镜下空肠造口术（PEJ）等。
肠内营养（EN）适用情况：
国内指南总体推荐：EN对部分选择性患者是有效的。对于难治性恶病质阶段，在不增加进食相关不适的情况下，可给予EN。
（2）肠外营养（PN）：
对于有营养不良的肿瘤患者，在进行化疗的同时，如果无法实施EN，建议给予全肠外营养（TPN）或补充性肠外营养（SPN）。
ESPEN指南推荐PN用于预计生存期超过2个月、肠功能衰竭不能进食的患者。
国内指南总体推荐：针对进展期肿瘤患者，PN在极少数情况下需要应用，大部分情况不推荐使用，特别是对于难治性恶病质，PN所带来的不良反应往往大于益处。
需要注意的是，长期或重度营养不良的肿瘤患者在实施营养支持的初期，EN或PN应从小剂量开始缓慢增加，同时采取有效措施防止再喂养综合征。目前，指南推荐肿瘤患者的能量目标需要量按照间接测热法实际测量机体静息能量消耗值提供，无条件测定时可按照25～30kcal/（kg·d）提供。肿瘤患者的蛋白质目标需要量为按1.0～2.0g/kg提供。
食管癌合并食欲缺乏和恶病质的治疗，需要多学科联合治疗方案的制定和开展，对造成恶病质可纠正的原因应进行评估与分析，并结合患者的自身情况，对其进行适当的个体化治疗，以期取得更好的临床疗效。
（三）中医康复处理
食欲缺乏隶属于中医“纳呆”“厌食”证范畴，多表现为不欲饮食，脾胃功能低下之症。其发生机制为癌症或/和抗癌药物损伤脾胃，导致脾虚胃弱，清阳不升，浊阴不降，水湿不化，酿生痰浊，阻滞气机。其证候特征为“脾胃虚弱，运化失司”。但随病情发展，结合患者临床表现，在疾病的后期一般发生癌症恶病质，人体正气亏虚，涉及多个脏器、气血阴阳的不足，应属于中医“虚劳”疾病范畴。
1.中药疗法康复
中医认为脾为后天之本，运化水谷、水液，输布精微，为气血生化之源，脾胃所化生的精微物质濡润全身。若脾胃受损，则有运化、输布津液功能障碍，聚而成湿，阻滞气机，脾气不升则运化失常，胃失和降，最终导致食欲缺乏的症状。中医认为“久卧伤气，久坐伤肉”，食管癌患者体力多差，喜卧床，不喜动，人体之“气”则由此伤，不活动，则周身气血运行缓慢，脏腑四肢不得濡养，更觉无力，不喜食；《素问·逆调论》云：“胃不和则卧不安”，放、化疗期间患者多有脾失健运，胃失和降，情绪更易受到影响，肝喜条达，恶抑郁，患者情志失调，致使肝气郁结，木郁不达，横逆犯脾胃，加之忧思伤脾，土虚木乘，最终导致脾失健运，胃气阻滞，气机升降失常，进一步导致患者的食欲缺乏。食管癌患者食欲缺乏的病机主要归结为：脾胃虚弱，气机阻滞，其主要治疗原则为健脾和胃，理气导滞。杨际平将本病分为5型论治：脾胃虚弱型治以健脾益气和胃，方用参苓白术散加减；脾胃阴虚型治以健脾益胃养阴，方用益胃汤或沙参麦冬汤加减；肝郁脾虚型治以疏肝理气，健脾益胃，方用柴芍六君子汤加味；脾虚湿阻型治以健脾渗湿，和胃化浊，方用四君子汤和藿香正气散加减；脾胃阳虚型治以温中健脾，方用黄芪建中汤或香砂六君子汤加减。
虚劳主要系因久病癌肿耗伤人体气、血、阴、阳所致，其病损部位主要在五脏。此外，由于癌症恶病质具有毒、瘀、痰、湿等病邪停滞的邪实因素，故本病在病变发展中多为虚实夹杂，本虚标实。对于其治疗应以补益为主，临床上应根据虚损性质的不同，分别采取益气、养血、滋阴、温阳的治法，选用方药同时要考虑结合五脏病位以增强治疗的针对性。五脏中脾为后天之本，肾为先天之本，故补益脾肾相对较为重要。可辅以清毒、祛瘀、化痰、利湿等祛邪治法以利正气恢复。
2.食疗康复
中国食疗文化源远流长，以食养身，以食治病，已经成为中医学的一个特色。根据药食同源、辨证施食的原则，食疗改善肿瘤患者食欲缺乏已经成为中医一大特色。随着现代科学技术的高速发展，生命科学技术与中医西医的紧密结合，中医药的食疗在肿瘤防治中的作用将显示处它更大的优势，对于中医学的发展具有重要的意义。赵诚和等研究显示食疗能改善恶性肿瘤化疗期间的乏力和食欲缺乏症状。
3.五行音乐疗法康复
据《黄帝内经》所述：“天有五音：角、徵、宫、商、羽；地有五行：木火土金水；人有五脏：肝心脾肺肾。”五脏可以影响五音，五音可以调节五脏。把角、徵、宫、商、羽五音调和搭配，五行、五脏、五音三者融于一体，就形成了“五行音乐疗法”，选取依据宫、商、角、徵、羽5种名族调式音乐，其特性与五脏相应，直接或间接影响人的情绪和脏腑功能。“乐与人和、天人合一”是中医五行音乐治疗的理想境界，它强调阴阳平衡、五脏相因、情志相胜、三因制宜。早在20世纪90年代中期，西苑医院肿瘤科率先在国内开展肿瘤患者的五行音乐治疗。目前，中医五行音乐被广泛应用于肿瘤领域，对于肿瘤患者有镇静情绪、改善睡眠、增进食欲、缓解疼痛等作用。
4.针灸疗法康复
针灸疗法作为祖国传统医学的一部分，历来受到医家的重视，随着针灸技术在肿瘤治疗中的不断应用，其治疗效果亦逐渐得到国内外医家的普遍认可。针灸在肿瘤患者治疗中起到缓解临床症状、改善放化疗不良反应、治疗术后并发症、增强机体免疫力等作用。程传刚等在常规治疗基础上加用针刺足三里、阴陵泉、曲池、上巨虚、下巨虚、天枢、中脘等穴位，能加强脾胃运化，提高食欲，增加食量的摄入，最大程度改善肿瘤患者厌食症。
（付 强 王 维 肖彩芝 李素华）
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