清热解毒法对类风湿关节炎炎性细胞因子作用的临床研究

清热解毒法是山东中医药大学附属医院治疗类风湿关节炎的特色，本课题通过对炎性细胞因子作用的研究，探讨清热解毒法抗炎和免疫调节的作用机制。

一、临床资料

（一）诊断标准

类风湿关节炎的诊断标准参照美国风湿病学会（ACR）1987年分类标准，活动期类风湿关节炎的诊断标准参照《新药（西药）临床研究指导原则》，中医证候辨证依据参照《中药（新药）治疗类风湿关节炎的临床研究指导原则》。

（二）一般资料

全部观察病例共100例，均来自山东中医药大学附属医院，按随机化分组表随机分为治疗组34例、对照甲组33例、对照乙组33例。治疗组、对照甲组、对照乙组三组的性别、年龄、病程等经统计学处理，无显著差异（P>0.05）。

二、研究方法

（一）给药方法

治疗组：痹速清合剂（山东中医药大学附属医院药房提供）每次50ml，温服，每日3次。全方如下：金银花30g，土茯苓45g，黄柏12g，土贝母10g，北豆根12g，红藤30g，蜂房10g，牡丹皮20g，赤芍24g，白芍15g，细辛10g，陈皮10g。对照甲组：选用合适的一种非甾体抗炎药（限双氯酚酸钠类），按常规剂量服用。对照乙组：湿热痹冲剂（大连长白山制药有限公司生产，批号990601）开水冲服，每次5g，每日3次。疗程：连续服用1个月为1个疗程，部分病例观察2个疗程。

（二）观察指标

1. 安全性指标　血常规、尿常规、肝功能、肾功能，治疗前后各查1次。

2. 疗效性指标　关节晨僵指数，疼痛指数，肿胀指数，压痛指数，双手握力，关节功能分级；全身症状：发热，汗出，口渴，咽痛等；舌脉变化；实验室检查包括血沉（ESR）、类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白（Ig）、白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNFα）等。

（三）主要症状、体征计分法

参照《类风湿性关节炎》第2版^[1]。

（四）检测方法

IL-1、IL-6、IL-8、TNFα放免试剂盒，购自北京东亚免疫技术研究所。取血后分离血清，-20℃冷冻保存，使用时避免反复冻融，按试剂说明操作。其他实验室检查按常规方法检测。全部指标均于治疗前后各检测1次。

（五）疗效评定标准

参照《类风湿性关节炎》第2版^[1]。①临床控制：治疗后疗效平均指数≥90%，或临床及实验室指标完全恢复正常，并停药随访观察≥6个月无复发者。②显效（控制）：治疗后疗效平均指数减少≥60%。③缓解（有效）：治疗后疗效平均指数减少≥30%。④无效：治疗后疗效平均指数减少<30%或出现负值（即加重或恶化）。

三、结果

（一）对RA主要症状、体征的疗效比较及分析

治疗前各组患者关节疼痛、肿胀程度及数目，握力，晨僵，功能分级等均无显著差异（P>0.05）。治疗后各项症状、体征均获不同程度改善，治疗组P<0.01，对照组P<0.05。在关节疼痛指数、肿胀指数、握力指数、晨僵指数及关节功能指数方面，治疗组疗效明显优于对照组（P<0.05），见表6。进一步做单项指数疗效比较分析，组间未见明显差异。

（二）对炎性细胞因子的作用

治疗前各组RA患者血清中IL-1、IL-6、IL-8、TNFα水平均明显高于正常参考范围，组间无显著差异（P>0.05）。治疗后其水平均较治疗前显著降低（P<0.05，P<0.01），对IL-1的降低治疗组较对照甲组有显著意义（P<0.05）；IL-6、IL-8，治疗组较对照甲组和对照乙组均有显著意义（P<0.05）；TNFα，三组对比无显著差异（P>0.05），见表7。

在异常升高的ESR、CRP、RF及Ig方面，各组治疗前无显著差异（P>0.05），治疗后水平均显著下降，治疗组对IgG、IgA、IgM的作用较对照甲、乙组没有显著差异（P>0.05）；治疗组对RF的作用较对照甲、乙组均有显著差异（P<0.05），对ESR和CRP的作用较对照乙组有显著差异（P<0.05）。

（三）疗效分析

经Ridit分析，治疗组总有效率94.12%，对照甲组总有效率81.82%，对照乙组总有效率78.79%，三组疗效相比无显著性差异（P>0.05），见表8。

（四）不良反应

治疗组34例患者中，除1例空腹服药后出现轻度上腹部胀满、大便稀软外，其余均未见不良反应。治疗前后血、尿常规及肝、肾功能检测未见明显异常。

四、讨论

（一）活动期类风湿关节炎病因病机探讨

根据活动期类风湿关节炎关节疼痛、肿胀、灼热，功能受限，晨僵胶着感明显，或伴发热汗多、淋巴结肿大、类风湿结节及舌质红或暗红有瘀斑、苔黄或腻、脉滑数或弦数的临床表现特点，结合文献及现代研究，我们认为本病是由于机体阴阳失调，脏腑蕴热，或由五志化火，饮食不节，湿热内生，复感风寒湿热毒邪侵袭，内外相合，邪郁蕴毒，酿生热毒或湿热毒邪，邪毒伤正，气血津液运行失常，痰瘀内生，蕴结化毒，邪毒痹阻经脉肢节，流注骨骱经隧，气血不通而发病。毒是贯穿始终的关键因素。

（二）活动期类风湿关节炎“毒”的概念

临床上，活动期类风湿关节炎常表现为关节疼痛剧烈不可触，肿胀不可屈伸，甚至骨质疏松或骨质破坏，而且病情反复发作，呈进行性加重，最终70%患者出现关节强直固定畸形，病变特点远超出六淫外邪与内生五邪的致病程度，本研究100例活动期患者中，关节疼痛数目≥20者占73.35%，中度疼痛以上者占82.85%；97例关节肿胀患者中，关节肿胀数目≥20者占59.33%，2度以上者占62.5%，病程3年以上者占60%，生活仅能或不能自理、关节功能2级以上者占37.14%。病情之酷烈顽恶与“痛，苦；猛烈；苦恶有害之物；凶狠，酷烈”等毒的概念相吻合。病位上，本病之邪直达筋骨经隧，深伏痼结，且邪势猖獗，正气难达，与一般邪气多侵及肌表、脏腑，或虽累及筋骨但邪去正自安者不同，甚难搜剔驱除，以致反复发作，致病力愈强，极易损形坏体，此乃邪之极甚者为病，概称为“毒”。外科以结块漫肿酸痛、损筋坏骨、骨质破坏为特点的流痰、下石疽等疾病，与本病极为相似，临床需从毒邪辨治方获殊效^[2]。众多临床及实验研究也已证实，清热解毒法治疗活动期类风湿关节炎疗效显著，本研究总有效率为94.12%。因此我们认为，毒是活动期类风湿关节炎发病的关键因素。结合理论及临床研究，我们将活动期类风湿关节炎之“毒”归纳为：一切邪气蓄积猛烈、蕴酿顽恶所形成的，对机体具有特殊、强烈损伤作用的致病物质。

（三）活动期类风湿关节炎“毒”的产生与实质

类风湿关节炎之毒从成因而言，有外源、内生之分。外毒包括外界毒邪与六淫侵入邪郁不解蕴结所化之毒。前者包括生物、理化、环境等致病因素。后者又有直接化毒，与邪郁化热或从阳化热、蓄热成毒之不同。风寒湿热外袭，机体不能抗邪外出，邪气稽留，致病之性愈强，酿为风寒湿热毒邪；类风湿关节炎患者多为阳盛阴虚脏腑积热之体，受邪后易从阳化热或邪郁化热，热蕴不解，热甚蓄积化毒。内毒是指由于脏腑功能紊乱，气血运行失常，病理产物积聚蕴化致病力进一步增强而形成的某些致病物质。内毒致病是类风湿关节炎发病的一个重要方面，毒生于内，与前人强调“风寒湿三气杂至”以及“风寒暑湿之毒”有所不同，内毒既是病理产物，又是直接致病因素，亦有别于气血不足、痰瘀阻痹等内因。

我们认为，活动期类风湿关节炎中，“毒”可包含环境因素、外来抗原、自身易感基因、血清及关节局部过量的炎性细胞因子、自身反应性T细胞、CD5^＋B细胞、多种自身抗体、炎性介质、酶类等。尤其炎性细胞因子的过量产生是诱导自身反应性T细胞增殖分化，介导免疫性滑膜炎症反应，并进一步激活破骨细胞，介导蛋白多糖降解，造成关节破坏、骨与软骨吸收的主要因素。本研究也显示，活动期类风湿关节炎患者血清炎性细胞因子水平明显高于正常，经以清热解毒为主要治法的痹速清合剂治疗后，其水平显著降低，与患者临床症状、体征及实验室检查的改善情况相平行，因此我们提出，血清中异常升高的炎性细胞因子是活动期类风湿关节炎中“毒”的重要病理实质之一。清热解毒是其主要治法，下调血清异常升高的炎性细胞因子水平是本治法的主要作用机制之一。

周翠英　樊冰　孙素平　周海蓉

参考文献

[1] 张进玉．类风湿性关节炎［M］．2版．北京：人民卫生出版社，1998：544-547.

[2] 夏少农．外科心得集［M］．上海：上海科学技术出版社，1985：93，94.