细胞由细胞膜、细胞质和细胞核三部分组成，细胞核在一定程度上控制着细胞的代谢、生长、分化和繁殖等活动。细胞质中含有：线粒体、高尔基复合体、内质网、溶酶体、核糖体、骨架系统等众多细胞器。

线粒体是由两层单位膜（外膜和内膜）围成的封闭囊状结构（图1-3-1），是一种半自主细胞器，在所有的细胞器中，线粒体的结构和功能非常特殊。

外膜是包围在线粒体外表面的一层单位膜，厚6～7nm，其内含有孔蛋白（通道蛋白），围成筒状圆柱体，中央有小孔，通透性较强，允许分子量为10 000以内的物质自由通过。

内膜厚5～6nm，内膜组成比外膜复杂，它的组成成分与其他生物膜不同，内膜的膜脂成分中含有较多的心磷脂和神经酰胺；内膜中含有呼吸链酶组，通过呼吸链，线粒体基质内产生的还原当量物被氧化，同时形成跨线粒体内膜的质子梯度，这种质子梯度是推动氧化磷酸化的动力；内膜的通透性很差并有高度选择性，借助载体蛋白控制内外物质的交换。

内膜向内凹陷形成嵴，嵴内的空隙称嵴内腔，嵴与嵴之间的腔称嵴间腔。这些结构特点使得线粒体成为细胞质中一个相对独立的细胞结构。

嵴间腔又称基质室，其中充满凝胶状线粒体基质。①在基质中存在着与三羧酸循环、脂肪酸和丙酮酸氧化等有关的酶系。②基质是丙酮酸分解成乙酰辅酶A，是进行三羧酸循环的场所，也是细胞利用乙酰辅酶A合成脂肪酸和胆固醇的重要场所。③基质中还有原核型的核糖体（70s的核糖体）和拷贝数不等的线粒体DNA。因此，在线粒体内能进行蛋白质合成和DNA复制、转录等生命活动。

线粒体内含有糖、脂肪、氨基酸等能源物质，是细胞的一个主要代谢场所：①糖酵解产生的丙酮酸在这里彻底分解成二氧化碳和水；②链脂肪酸在这里进行β氧化，产生的乙酰辅酶A也在这里最后彻底分解；③脂肪酸、胆固醇在这里合成；④更重要的是三羧酸循环在线粒体基质内进行，氧化磷酸化在线粒体内膜上进行，氧化磷酸化的关键装置是基粒（ATP复合体），线粒体内膜上的呼吸链酶组是由5个酶复合体（Ⅰ～Ⅴ）组成。复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ组成主要的呼吸链，催化尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化，复合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组成另一条呼吸链，催化琥珀酸的氧化。这两条呼吸链可以接受在代谢过程中代谢物脱下的氢和电子，经过复合体的传递，最后传给氧气生成水。在电子传递过程中释放出能量，使二磷酸腺苷（ADP）磷酸化生成ATP，一分子葡萄糖彻底氧化能生成38个或36个ATP，以维持机体细胞代谢、分裂增殖、信息传递和离子转运等活动。机体吸入的氧80%～90%均被线粒体利用，机体内95%的ATP都是在线粒体内产生，故称线粒体是机体细胞的“动力工厂”。

线粒体功能异常与众多疾病有关，见图1-3-2。

不同部位、不同类型的神经细胞对缺血缺氧的易损性不同：大脑的小锥体细胞在缺血8分钟死亡；小脑中的梨状神经元在13分钟后死亡；延髓和脊髓的神经元死亡时间分别是20～30分钟和45～60分钟；交感神经节细胞的死亡时间最长可达3.5小时。在同一脑皮质内神经细胞对缺血缺氧也有不同的敏感性，如在大脑皮质中以Ⅲ～Ⅴ层损伤最重，这可能与不同细胞内能量代谢酶活性有关。

线粒体对缺血缺氧最敏感，是神经细胞损伤的最先发生变化部位之一。大量研究发现，脑缺血时线粒体的变化主要表现为：

①正常时线粒体大量存在于胞质内，呈杆状，椭圆形，嵴排列整齐；②大脑中动脉阻塞缺血2小时，线粒体轻度肿胀；③缺血4小时，线粒体肿胀，嵴断裂，溶解，消失；④缺血12小时，线粒体损伤严重，数量减少，出现胞质空泡化；⑤缺血24小时，线粒体减少，消失，胞质空泡化，大量神经元受损。

脑缺血时，线粒体内的细胞色素C 大多游离到胞浆中，从而氧端清除自由基的电子漏减少，造成氧自由基产生增多，导致呼吸链本身的酶复合物Ⅰ和Ⅱ活性均明显下降。

磷脂是线粒体膜的主要组成部分，与线粒体ATP合成及膜的流动性密切相关。在脑缺血和低糖低氧损伤时，线粒体磷脂成分含量变化，可引起膜流动性降低；大鼠缺血20分钟，线粒体主要磷脂含量下降，膜流动性降低；再灌流1小时，主要磷脂含量和膜流动性降至最低，随着再灌注时间的延长，逐渐恢复。

氧化磷酸化系统是线粒体合成ATP的关键部位，由5个酶复合物组成。研究发现：脑缺血时线粒体复合酶Ⅳ活性显著降低，再灌注后恢复正常；成年大鼠脑缺血15分钟后线粒体复合物Ⅰ活性降低，再灌注30分钟后其活性有所恢复；复合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ在缺血时未见活性显著降低，再灌注后，三者活性均降低，推测为再灌注时大量自由基产生所致。

缺血早期海马CAI区线粒体mRNA水平和部分由线粒体编码的线粒体蛋白活性下降，影响mtDNA表达，进而出现线粒体能量代谢障碍。

总之，在脑缺血缺氧时、并随着时间的延伸，线粒体变化可表现为四种形式及两个病理阶段：四种变化为：①线粒体呈局灶性破坏，但尚存部分嵴及双层膜；②线粒体极度肿胀，最终变成大囊泡；③线粒体的内含物碎裂，形成单个颗粒；④线粒体聚集成致密的嗜锇性细胞器，亦称暗线粒体。两个病理阶段为：①反应期，此期主要是合成蛋白质的细胞器，依赖所储存的能量进行代偿的过程，表现为粗面内质网的脱颗粒、内质网粗面与滑面池的扩张、高尔基体肿胀等；②破坏期，此时机体所储存的能量已无法满足正常代谢需要，在细胞质中出现大小不等囊泡、膜性复合物及类髓质样小体等结构，说明细胞器已遭到严重的破坏，最终导致细胞解体。

1.钙超载　线粒体是细胞内主要的钙库，对细胞内钙水平起着重要的调节作用。正常时线粒体具有完善的Ca ²⁺摄取、释放系统，可以敏感而快速地感受Ca ²⁺信号，并作出恰当的反应，以维持生理状态下能量生成与利用平衡。脑缺血时，细胞ATP含量迅速降低，大量Ca ²⁺从细胞外向细胞内转移，细胞内Ca ²⁺和线粒体内Ca ²⁺大量聚积，钙超载使磷脂酶激活，磷脂分解，造成内膜结构受损，从而使线粒体氧化磷酸化作用减弱或停止。

2.线粒体酶活性降低　脑缺血后，线粒体酶活性降低原因很多，如：①缺血后自由基生成增多；②缺血后线粒体呼吸功能降低；③ATP的产生减少；④缺血后线粒体内膜通透性增高及ATP酶蛋白结构和（或）ADP/ATP移位体的改变等。酶活性的改变影响线粒体功能，最终可导致细胞死亡。

3.脑缺血导致神经元内的兴奋性氨基酸如Glu大量释放。兴奋性氨基酸对神经元的损害作用，部分是通过损伤线粒体实现的。

4.自由基损害　在缺血和再灌注条件下，神经元内产生大量自由基、活性氧等，造成线粒体膜脂质过氧化、蛋白质硝化，引起线粒体膜结构和电子传递链酶复合物等损伤。

近年来研究发现，线粒体在整合各种死亡信号刺激、决定细胞命运的过程中起着枢纽的作用。线粒体损伤后，对脑可通过多种途径产生影响，如通过释放细胞色素C及其他凋亡相关启动因子caspase蛋白酶级联反应，诱导细胞凋亡；也可通过过度产生自由基、呼吸链电子传递的破坏和ATP产生的障碍，诱导细胞坏死性死亡；线粒体中产生能量逐渐减少，细胞内钙超载，进一步损害线粒体，最终导致细胞能量危象和细胞死亡。总之，线粒体功能障碍是导致脑缺血直接损伤和迟发性神经元坏死的主要原因，同时也是启动细胞凋亡的关键因素。