自由基是指电子轨道上含有一个或多个不配对电子的原子、分子或基团的总称，可分为：①氧自由基系列，在生物体内占绝大多数，主要包括单线态氧（ ¹O ₂），超氧阴离子（O ₂-），过氧化氢（H ₂O ₂），羟自由基（·OH），过羟自由基，一氧化氮，过氧亚硝酸阴离子等。其中最具毒性损害的是：羟自由基：可破坏氨基酸、蛋白质、核酸和糖类；单线态氧：启动连锁反应、使生物膜、激素和脂肪酸过氧化。②脂质自由基系列，是由氧自由基与多聚不饱和脂肪酸生成的中间代谢产物，包括脂自由基，脂氧自由基，脂过氧自由基等。

生理状态下，人体在代谢过程中也产生一定量的自由基，但人体也存在相应的自由基清除系统，如：①超氧化物歧化酶（SOD）；②过氧化氢酶和过氧化物酶（POO），③谷胱甘肽过氧化物酶等，防止或修饰自由基损伤，二者处于动态平衡。

在脑缺血等病理情况下，自由基产生增多，抗自由基系统活性及量减少，动态平衡被破坏，并启动自由基连锁反应，迅速攻击生物膜的脂类、糖、蛋白质和细胞内核酸，造成组织损伤。在脑缺血时自由基可大量产生的主要途径是：

见图1-2-1。

见图1-2-2。

脑组织中富含游离铁、铜离子，其活性强，具有催化自由基生成作用：①活性铁作为激动剂，可激活稳定状态下的O ₂生成O ₂-；②铁作为催化剂，可催化Haber-Weiss反应形成羟基；③铁催化Fenton反应产生羟基，强化自由基损害；④活性铁可直接催化脂质过氧化链式反应中的脂质过氧化物（ROOH）生成脂烷过氧化物自由基（ROO-），加重级联放大反应损害。铁离子可使级联放大反应速度增加10 ³～10 ⁵倍。铜的催化作用比铁离子强10～60倍。

脑缺血时NO生成增多，①NO能介导兴奋性氨基酸毒性，产生自由基；②NO作用于不含血红素基团的铁蛋白，促使运铁素释放游离铁，促进自由基生成；③NO和O ₂-二者反应生成亚硝基过氧化物（ONOO—）并降解成羟基和二氧化氮自由基（NO ₂-）。

见图1-2-3。

见图1-2-4。

7.其他 如内皮素：脑缺血时脑组织和血浆中内皮素增加，它可①刺激磷脂酶A2使膜磷脂降解，产生花生四烯酸等一系列反应生成自由基；②内皮素与其受体结合后激活磷脂酶C，使磷脂酰肌醇水解产生三磷酸肌醇和二磷酸甘油，前者增加细胞内钙库的钙离子释放，进一步激活钙依赖性蛋白酶，促使自由基产生；后者激活蛋白激酶产生自由基。在缺氧时，缺血区神经元末梢释放NA及多巴胺-β-脱氢酶，儿茶酚胺在被单胺氧化酶降解过程中伴有大量电子产生。

在病理情况下，一则自由基大量产生，二则清除自由基的酶活性降低，剂量减少，不足以清除自由基，使自由基在体内蓄积，可产生众多损害。

1.自由基对细胞膜的损害　主要通过以下途径：①脂质过氧化：细胞膜内含有丰富脂类物质，自由基尤其氧自由基与膜内的多价不饱和脂肪酸具有高度亲和力，一旦结合便生成多种脂质过氧化物，如环过氧化物、表过氧化物、内过氧化物、聚过氧化物等，损害细胞膜；②胆固醇破坏：胆固醇是细胞膜的成分之一，又是抗氧化剂，被誉为自由基的“清道夫”，在脑缺血时细胞膜内的胆固醇含量耗竭，其结果一则引起细胞膜功能障碍，二则自由基反应毫不受抑制的进行，加重膜损害；③自由基可通过与细胞膜中的酶、受体、碳水化合物发生共价键结合，改变膜的结构，损害膜功能。

细胞膜损害后最终可导致：①膜中的多价不饱和脂肪酸与蛋白质比例失调，改变了膜的液态性、流动性、通透性，使膜离子运转失常，膜功能紊乱；②影响膜内酶类和受体的活性及功能；③导致细胞膜形成新的离子通道，该通道对钙离子有特殊通透性，引起细胞质内和线粒体内钙超载；④促进细胞膜上的蛋白质与磷脂交联，引起蛋白质不可逆性抑制，促进衰老、动脉硬化。总之，自由基不仅引起膜功能紊乱，同时可造成生物膜结构破坏，导致细胞发生不可逆损害。

2.自由基对细胞内部结构的损害　自由基可通过共价键结合攻击细胞内蛋白质，使其破坏，许多酶的活性丧失，具体表现为：①自由基可使核酸DNA、RNA链断裂，还可损害碱基修饰产物，引起细胞突变和致癌。②自由基可使溶酶体膜受损释放溶酶体酶，使细胞内许多底物受到有害水解。③自由基破坏线粒体，使能量产生受损。

3.自由基对血管的损害　血管内皮细胞中含有比其他细胞更多的黄嘌呤氧化酶，它以基态氧作为电子供体，分解一分子次黄嘌呤就产生一个O ₂-，因此在再灌注时，脑血管是自由基最先攻击和损害最严重的组织，从而导致：①血管平滑肌松弛，血管扩张、麻痹；②血管内皮细胞、平滑肌细胞、弹力纤维变性、水肿、坏死，血管壁肿胀或塌陷；③血管对大分子物质通透性增加；④血小板在血管壁上聚集，巨噬细胞在血管内堆积，并释放毒性物质。

血管损伤的结局是导致微循环障碍，甚至出现无再流现象，其原因：①自由基损害内皮细胞，使其肿胀；②脑缺血时中性粒细胞聚集激活，一则可产生大量自由基，加重自由基损害；二则可释放白细胞趋化因子如白三烯等，又可引起大量中性粒细胞进一步聚集，堵塞微循环；③血管通透性增加，血浆外渗到组织间隙，组织压增加，压迫毛细血管；④血浆外渗，血液浓缩，黏度增加，红细胞变形能力降低而聚集，血小板聚集，形成红色或白色血栓。

4.在自由基损害中，白质损害重，这是因白质与灰质不同，白质脂肪含量是55%，其中白质髓鞘中脂肪含量为70%，灰质脂肪含量是30%，脂肪多易受脂质过氧化损害；白质少突胶质细胞体及髓鞘中含铁量大，通过Fenton反应及Haber-Weiss反应产生羟自由基多，损害重。

5.在自由基损伤中，脑脊髓易受损害，这是因为：①神经元和胶质细胞膜中脂质丰富，富含胆固醇和不饱和脂肪酸，易受自由基损害；②脑细胞清除自由基能力差。含有中等量SOD和谷胱甘肽过氧化物酶，缺乏过氧化氢酶或其酶活性较低，谷胱甘肽及维生素E含量也少；③脑组织中含有较多催化自由基生成的铁离子，尤其二价铁；④脑组织中含有高浓度的维生素C，当缺血时铁离子释放，Fe ³⁺与维生素C作用可生成羟基；⑤神经元内含有大量溶酶体，其脂性膜易受自由基损害，使其内的各种水解酶释放到神经元胞质内，损害神经元。

6.脑梗死时，在血流恢复灌注时脑损害加重，这是因为：①急性脑梗死血流未恢复灌注的缺血期（完全缺血期），氧及其他代谢底物被很快耗竭，O ₂-产生受限，不足以启动剧烈的自由基连锁反应，自由基损害轻；②恢复灌注后氧供增加，但由于再灌注前严重和长期缺血，细胞器已发生不可逆损伤，不能进行正常能量代谢，氧不能被充分利用，而在一系列自由基生成酶等催化下（如在黄嘌呤氧化酶作用下）生成大量自由基；③再灌注后钙离子超载加重，可激活蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，提高黄嘌呤氧化酶的活性，促进自由基生成；④恢复灌注后，可使缺血期因氧耗竭而停滞的烷自由基，向脂质过氧化物自由基转化，造成新的恶性循环。

7.大量自由基蓄积，可启动自由基连锁反应（图1-2-5），加重损害。