第三节　超剂量使用头孢拉定——血尿之隐形杀手

患儿宁某，女，14岁。

2011年11月25日，患儿因咽痛、咳嗽、头晕、四肢酸痛到农安县××卫生所就诊，诊断为“感冒、上呼吸道感染”。给予0.9%氯化钠注射液250ml+注射用炎琥宁0.2g，0.9%氯化钠注射液（具体用量不详）+头孢拉定0.5g×8支，5%葡萄糖注射液（具体用量不详）+细辛脑注射液8mg静脉滴注，患儿用药后出现双侧腰部疼痛，双肾区压痛（+），叩击痛（+），排尿时出现全程肉眼血尿伴恶心、呕吐，血尿呈洗肉水样，含有少量凝血块，遂就诊于农安县××医院。超声提示双侧肾盂分离；膀胱内异常回声。尿常规：尿蛋白+、潜血+，给予抗炎、补液、止血治疗。治疗后血尿症状明显好转，双侧腰腹部疼痛及恶心、呕吐症状无明显好转。

2011年11月26日，患儿转入长春市××医院，泌尿系统超声示左肾实质回声增强。血常规示白细胞总数16.1×10⁹/L，诊断为“特发性血尿、尿路感染”。给予抗感染、对症治疗，上述症状明显缓解。

患儿因劳累、着凉等因素存在后，即可出现腰痛，遂于2012年8月9日至北京市××医院就诊。尿常规示尿红细胞1～3/HP，可见成堆白细胞，吞噬细胞1～2/HP。尿微量白蛋白（35.2mg/l）。超声报告示双肾轮廓欠清晰，被膜尚光滑，实质回声稍强，内部结构欠清晰，肾盂、输尿管无扩张。患儿继续接受治疗。

由于农安县××卫生所超剂量使用头孢拉定，导致患儿出现血尿、腰痛。按照《医疗事故处理条例》《中华人民共和国侵权责任法》及《最高人民法院关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释》，被告应承担赔偿责任。

患儿发生血尿与用药不规范有关，医方对此无异议。但尿常规检查中发现血尿，并不代表有肾病，不应由医方承担。后续治疗费产生的标准不合法，没有依据。

1.长春市医学会鉴定结论 本案例医疗纠纷争议属于四级医疗事故，医方承担主要责任。

2.吉林省医学会重新鉴定结论（患方有异议，申请省医学会重新鉴定）医方属超剂量用药，患儿用药后发生血尿与医方不规范用药存在因果关系。同时，医方在为患儿使用药物治疗前，应向其说明药物可能出现的不良反应。目前患儿尿常规检查中无红细胞，仅存少量白细胞，肾功能正常，只是尿路感染的表现，此种结果与医方用药没有因果关系。

结论：本案例的医疗事故争议构成四级医疗事故，医方承担全部责任。

3.经长春中院委托，吉林××司法鉴定所对后续治疗费进行司法鉴定结合近期检验报告单，患方现存在尿路感染及隐血+，其仍需抗感染及对症治疗，结合临床及患方既往治疗方案，其后续治疗费2万元为宜。

法院认为：农安县××卫生所在为患儿诊疗过程中，超剂量使用头孢拉定，导致患儿出现血尿。长春市医学会和吉林省医学会均认为患儿用药后出现血尿与超剂量使用头孢拉定有因果关系。医方的诊疗行为构成四级医疗事故，承担全部责任，并且医方应当对患儿由此产生的复查、治疗费用予以赔偿。

依据《中华人民共和国侵权责任法》第六条、第十六条等相关条款，判决如下：

1.医方于判决生效后30日内赔偿患方医疗费、护理费、伙食补助费、交通费、后续治疗费、鉴定费、律师代理费，共计55 305.51元。

2.驳回原告的其他诉讼请求。

1988年至2005年，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关头孢拉定的病例报告共1450余份，不良反应表现为血尿的病例报告达210余份，其中使用注射用头孢拉定为200余份。在2005年7月至2008年8月期间，头孢拉定的不良反应事件报告8620余份，其中有关血尿的不良反应事件报告 914 份，注射用头孢拉定为 845 份^［1～3］。

1999年1月至2005年12月国内公开发行的39种医药期刊中有关头孢拉定致血尿的不良反应有480例，年龄分布从6个月到13岁有393例（占81.9%），14岁以上有52例（占10.8%），年龄不详有35例（占7.3%），儿童发生不良反应例数较多^［2，4］。静脉滴注患者发生血尿时间主要集中在用药后2～48小时。静脉给药致血尿为471例（占98.13%），明显高于口服与肌内注射9例（占1.87%）。

以“头孢拉定”和“肾衰竭（急性、慢性）”“肾损害（血尿、间质性肾炎）”等为关键词检索1989—2008年维普资讯以及1998—2009年万方数据，收集到61例相关个案，其中发生血尿59例，1例为镜下血尿，其余均为肉眼血尿，1例同时伴有急性肾功能衰竭。用药当天发生血尿39例，超过1天的为20例。血尿当天消失为14例，1～3天消失为38例，4～6天消失为3例，死亡1例，不详3例。经停药及治疗后，1例因合并肾衰竭死亡，其余均治愈，随访无复发及异常^［5］。

头孢拉定为第一代头孢菌素，对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌等有抗菌活性，用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等部位的敏感菌感染。头孢拉定的不良反应少见而轻微，从国家药品不良反应监测中心发布的药品不良反应信息通报发现，头孢拉定可导致血尿。本案中头孢拉定致血尿的因素有哪些，以及预后如何？在应用头孢拉定时，应需注意哪些方面？这些问题都是值得临床药师思考和关注的。

头孢拉定致血尿的多数患者既往无药物过敏史、肝肾功能正常，原发疾病主要为上呼吸道感染^［6］。以儿童发病居多，发生的时间为数分钟、数小时或数天，最长不超过2周，以速发型为主^［7］，静脉给药导致血尿的可能性更大^［8］。本案例中患儿14岁，为青少年，年龄偏小。诊断为“上呼吸道感染”，静脉给药后当天出现血尿，基本符合头孢拉定致血尿的临床特点，且患儿自身的疾病发展不能解释血尿的发生。因此，本案例可能是由头孢拉定导致的血尿。

头孢拉定为第一代头孢菌素类，肾毒性较轻微，在体内基本不被代谢，血清蛋白结合率为6%～10%，静脉给药6小时后尿中排出量超过给药量的90%^［9］。头孢拉定进入人体后主要分布于近曲小管上皮细胞和肾间质组织，大剂量应用时尿液浓度过高，会产生直接细胞毒性，对肾小管酶活力有抑制作用，破坏肾小管上皮细胞膜、溶酶体、线粒体，使细胞自溶变性，可引起近曲小管坏死和急性肾衰，通常表现为血尿、蛋白尿、管型尿及肾功能减退^［5，6］，头孢拉定引起的肾毒性主要与药物剂量呈正相关^［7］。本品1g静脉注射5分钟，血药浓度为86μg/ml，而肾组织中的药物浓度为血中药物浓度的8倍^［10］，肾脏积聚高浓度的头孢拉定，从而改变肾小球通透性或析出结晶损伤肾毛细血管导致血尿^［5-7］。

头孢拉定可抑制肠道菌群产生维生素K，其分子结构中含硫甲基四氮唑侧链，还可干扰维生素K循环，阻碍凝血酶原的合成，扰乱凝血机制，导致出血倾向^［2，6］。血尿多发生于婴幼儿，可能与婴幼儿肠道菌群比较脆弱有关^［6］。头孢拉定分子结构7位C原子的取代基中有—COOH，抑制血小板凝集功能，可能也是导致血尿的原因^［11］。

注射用头孢拉定的药品质量不均一，可致血尿的发生率有差异。不溶性微粒是导致血尿发生的不可忽视的重要因素^［3］，大剂量药物和较多不溶性微粒会对肾脏产生较强的化学毒性和物理损伤，毛细血管破裂出血，管腔内明显可见颗粒状或结晶性物质，而引发血尿。由于制备工艺的差别，导致不同企业生产的头孢拉定引起血尿的发生率存在差异。

头孢拉定不合理使用在很大程度上加重了该药的不良反应。头孢拉定为时间依赖性抗菌药物，其半衰期短（t_1/2β为0.8～1小时），注射剂成人常规剂量为一次0.5～1.0g，每6小时1次，一日最高剂量为8g。小儿（1周岁以上）给药剂量为一次12.5～25mg/kg，每6小时1次。并根据肾功能调整头孢拉定的给药剂量。头孢拉定达到有效浓度后再增加药物剂量并不能相应地增强药物作用，同时高药物浓度易引起药物不良事件，药物浓度还会很快降至最低抑菌浓度（MIC）以下，易引起耐药或病情迁延不愈^［5］。给予头孢拉定的药物浓度小于10mg/ml，可降低单位时间内的肾排泄负荷。本案例中医方给予患儿0.9%氯化钠注射液（具体用量不详）+头孢拉定0.5g×8支，即一次给予头孢拉定4g静脉滴注。单次给药剂量偏大，为引起患儿血尿的重要原因。

患儿给予头孢拉定引发血尿后，经停药后血尿迅速消失，预后良好，提示头孢拉定致血尿是可逆的，对肾脏的损害是一过性的^［7，13］。但也有分析报道头孢拉定引发血尿与药物剂量有关，大剂量应用时，可引起近曲小管坏死和急性肾衰竭，停药后肾损害可以逆转，但血中药物浓度过高可引起组织不可逆改变^［12］。

头孢拉定可导致血尿已被临床证实，要合理规范用药，严格掌握用药指征，以及用药剂量。临床应用中应首选口服给药，静脉给药时注意给药速度、浓度等，注意药物之间的相互作用。在应用头孢拉定时应密切观察尿液颜色，前3天内应做尿常规检查，并监测肾功能。婴幼儿、老年人、肾功能不全患者、脱水患者慎用头孢拉定。发热、急性胃肠炎等患者由于血容量不足，应先补足血容量，否则将导致肾脏药物浓度增高，加重肾脏损害。一旦发生血尿，应立即停药，及时给予对症治疗。

本案例的核心问题是：农安县××卫生所给患儿使用4.0g头孢拉定是否符合医疗规范？与患儿出现的血尿是否存在因果关系？

本案患儿是14岁女孩，主诉为咽痛、咳嗽、头晕、四肢酸痛。医方诊断为感冒、上呼吸道感染，分别给予炎琥宁0.2g、头孢拉定0.5g×8支和细辛脑8mg静脉滴注。患儿用药后出现血尿、腰痛。

感冒是否应当使用抗菌药物？由于本案提供的资料过于简单，不清楚患儿是否有发热及其他异常体征等，因此只能根据主诉判断，本例符合“感冒”的特征，而“上呼吸道感染”包含“感冒”，卫生所的两个诊断重复。上呼吸道感染90%以上是病毒所致，绝大多数病情自限，治疗原则主要是对症治疗和防止并发症。有细菌感染的只是极少数。国内第7和第8版《儿科学》^［14］均提到有细菌感染才需用抗菌药物，帮助鉴别细菌感染最简单的检查是血常规，有条件者查血C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）。国外多个国家的指南^［15］也指明有细菌感染才用抗菌药物，普通感冒用抗菌药物不但无效反而增加副作用。实际上，普通感冒的患者不主张用抗菌药物，也无须每例抽血检查，多数可通过临床表现做出诊断和鉴别诊断，给予对症治疗，并交待好注意事项。

本例的医疗过错在于抗菌药物的错误使用，包括用药适应证不适宜和用法用量不适宜。普通感冒不必用抗菌药物，即使合并细菌感染，多数情况下口服抗菌药物已足够，但本例静脉给予头孢拉定而且严重超出说明书的用药要求。注射用头孢拉定说明书中小儿给药剂量为一次12.5～25mg/kg，每6小时给药1次。本例14岁患儿，给予头孢拉定4g，一次静脉滴注完毕，这导致单次用药量过大，而且违反时间依赖性抗菌药物的用药原则。同时存在用药复杂，一个普通感冒用了三种静脉滴注药物，包括头孢拉定、炎琥宁和细辛脑，这使药物不良反应的风险增加。即使严格按说明书用药，头孢拉定也可能引起血尿。而超说明书用药引起血尿的风险增加，因此本例患儿的血尿与医方的不规范用药存在因果关系。

目前国内对“感冒”或“上呼吸道感染”的诊治没有规范可循。至今国内没有儿童“上呼吸道感染”的指南或专家共识，不同地方、不同医师对上呼吸道感染这一最常见疾病的处理方式差异极大。总体来说过度治疗、浪费资源较多，更严重的是给患儿带来不必要的用药不良反应隐患。另外，国内民众对感冒的认识存在误区，特别是患儿及其家长对医师的不信任，使得即使有指南或规范也不容易实施。这同发达国家形成极大反差，例如对于一个普通感冒伴发热的患儿，家长希望看完病之后或1～2天之内就能退烧，这是良好的愿望，但不切实际。一些家长往往认为医师未尽责或水平不行。而一些不规范的治疗，例如用糖皮质激素退热在一些基层医院和医师中经常使用，因为退热快而受患儿家长欢迎。因此，虽然上呼吸道感染是一种简单的疾病，国内要做到规范诊治还需时日。

药品说明书是医师合法用药的依法核准的文件，载明药理毒理、药代动力学、适应证、用法用量、不良反应、禁忌证、注意事项等药品安全性、有效性的重要信息，是指导临床医师安全用药的重要依据。医师应当严格遵守《处方管理办法》的相关规定，根据诊疗需要，按照药品说明书的药品适应证、药理作用、用法、用量、注意事项等规范用药。否则，医师将违反诊疗注意义务，应当对造成的患者损害结果承担侵权赔偿责任。本案中，被告医师擅自改变头孢拉定指导剂量，将药品说明书中注明的一次用量提高至4g，属于超剂量用药，违反安全、规范临床用药的原则，未尽到合理注意的医疗义务，并发生患儿用药后出现血尿的医疗损害。患儿超剂量用药后发生血尿与被告医师不规范用药存在因果关系，侵权事实明确。执业医师在执业注册的医疗机构授权实施的诊疗行为属于职务行为，因其诊疗行为引发的民事责任理应由医疗机构承担。然而，由于被告诊所为被告医师个人经营，法院据此判决被告诊所与被告医师共同承担损害赔偿责任合理。

本案中，医师行使合理裁量权作为抗辩理由，能否免除超剂量用药的赔偿责任？医师实施的诊疗行为本身是专业性技术性的行为，必须把握患者病症及病情发展以及治疗效果等不确定因素，据此判断而决定实施具体的诊疗行为可因人而异。因此，部分临床医师提出在选择具体治疗措施的问题上应赋予医师较大范围的裁量权，医师行使合理裁量权应受到法律或行业保护。此观点在司法上是否得到支持，则重点考查在实施诊疗行为过程中医师是否已履行合理裁量的注意义务。由于医疗行为本身具有侵袭性特点，关系到患者最重要的权利——人身健康生命权。因此，具体诊疗行为的安全性、有效性是每一位临床医师在实施前首要考虑的问题，履行善意管理人的注意义务。药品的研发历经实验室研究、动物实验、临床试验以及药品监督管理部门批准，其安全性、有效性在依照药品说明书使用的情况下已得到国家认可。医师用药时超出药品说明书载明的使用剂量，用药安全性将无法得到保证，其诊疗行为具有临床试验性质。医师实施此诊疗行为前，应对药物风险以及实施必要性进行评估，并向患者履行充分的说明义务以及高度谨慎的注意义务。本案中医师存在对说明义务及注意义务的违反，其诊疗行为不具有正当性，不属于合理裁量的范畴，不能免除因用药不规范导致的赔偿责任。

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