降糖药物与心血管疾病风险：回顾与进展

糖代谢异常与心血管疾病的发生、发展及死亡风险密切相关。研究显示，2型糖尿病使得患者脑卒中风险增加2～4倍，心力衰竭风险增加2～5倍，冠心病相关死亡风险增加2～4倍；同时，糖尿病患者约有65%死于心血管相关疾病。著名的East-West研究显示，合并糖尿病的患者心肌梗死和脑卒中的发生率明显升高，且死亡率明显升高；提出2型糖尿病是冠心病等危症的重要危险因素。“中国心脏调查”结果同样显示，中国冠心病患者中糖代谢异常发生率很高，约80%冠心病患者合并高血糖；而糖尿病常常与高血压也呈共病状态。因此，心血管疾病治疗中应当考虑到血糖的控制，而控制血糖的治疗也应当考虑到对心血管疾病的影响。

为了满足临床的不同需求，糖尿病治疗药物也在不断快速发展、进步。从早期的动物胰岛素、磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂等药物，发展至人胰岛素类似物、噻唑烷二酮类、格列奈类药物，以及近期出现的GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。新药的不断涌现，不同药物有不同的作用机制和靶点，降糖的同时是否能够带来临床事件的终点获益，是业界始终关注的焦点。2008年美国FDA提出糖尿病新药应当进行心血管安全性评估的要求；各种降糖药物也在不断的经历大型临床试验、Meta分析，评估药物对心血管风险的安全性。最引人注目的事件包括UKPDS研究中，二甲双胍经证实的心血管保护作用；《新英格兰医学杂志》发表的荟萃分析，提示噻唑烷二酮类药物的心血管风险；以及近年来DDP-4抑制剂完成的心血管效应的大型临床研究。

提到降糖药物对心血管系统的影响，二甲双胍和UKPDS研究是绝对不能略过的存在。二甲双胍是我们非常熟悉的“老药”，也是目前中国上市口服降糖药物中，心血管获益证据最充分且一致的药物。著名的UKPDS研究证实，二甲双胍治疗显著降低患者心血管事件风险：包括任何糖尿病相关终点（32%）、心肌梗死（39%）及全因死亡率（36%）。2007年UKPDS研究10年后随访结果再次证实，二甲双胍强化治疗组患者心血管保护具有延续效应，任何糖尿病相关终点（21%）、心肌梗死（33%）及全因死亡率（27%）仍有下降。REACH注册研究是一项前瞻性、观察性研究，共纳入44个国家68 375例患者，评估动脉粥样硬化性疾病患者中，二甲双胍对死亡率的影响。研究结果显示，二甲双胍与较低的全因死亡率相关（HR=0.76，95%CI：0.65～0.89，P<0.001）；二甲双胍与较低的心血管死亡率相关（HR=0.79，95%CI：0.65～0.96，P=0.02）。

鉴于二甲双胍在糖尿病治疗中的多重优势，如强效降糖、心血管获益、安全性良好等，它被国内、外的权威指南一致推荐。2016年美国糖尿病协会（ADA）指南推荐糖尿病患者起始治疗首选二甲双胍；《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》推荐“2型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍，若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中”。

噻唑烷二酮类药物属于胰岛素增敏剂，作用机制是激动过氧化物酶体增殖物受体γ（PPARγ）活性，增加脂肪细胞、肝细胞及骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性，促进胰岛素靶细胞对血糖的摄取、转运和氧化利用；同时，还可增强葡萄糖转运子1和4对葡萄糖的摄取，以降低血糖。早期研究显示，罗格列酮（一种主要的噻唑烷二酮类药物）还具有改善动脉粥样硬化、纠正血脂紊乱、抗炎和抗脏器纤维化的作用，因此曾是被寄予厚望的一类药物，在临床上得到广泛应用。

2007年《新英格兰医学杂志》发表了一篇荟萃分析^［1］，对42项罗格列酮随机、对照临床研究进行了分析。结果显示，罗格列酮增加2型糖尿病患者心血管疾病死亡风险，使心肌梗死发生风险增加43%，心血管死亡风险增加64%，引起了广泛的关注和热议。FDA也因此于2007年在抗糖尿病类药物说明书中加入了警告，强调这类药物可能会使某些患者心力衰竭加重，使得这类药物的临床应用受到严重限制。

然而，“罗格列酮”事件出现了转机：美国杜克药物研究所对于罗格列酮的RECORD研究^［2］进行了综合性再评价。RECORD研究是25个国家、364个研究中心参与的大型、前瞻性、随机、开放、对照研究，共纳入4447例2型糖尿病患者，比较在二甲双胍或磺脲类药物治疗基础上接受罗格列酮治疗患者，与前两类药物的联合治疗，首次心血管住院或死亡发生时间。最初的结论是罗格列酮组增加心脏病发作风险的同时，降低死亡率和脑卒中发作风险。杜克药物研究所发现RECORD试验研究结果并没有统计学意义，罗格列酮组心血管死亡、心肌梗塞和脑卒中联合终点的风险比（HR）为0.99（95%CI：0.85～1.16）；而罗格列酮组在心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和全因死亡的HR分别为0.9、1.13、0.79和0.86，无统计学差异。美国FDA已于 2015年再次发布药品安全性通告，取消对含罗格列酮成分药品的处方及销售限制；2016年我国国家食品药品监督管理局说明书公告中的陈述是，有心力衰竭病史或心力衰竭危险因素的患者禁用本品。

阿卡波糖属于α葡糖苷酶抑制剂，是我们熟悉的“老药”，也有药物心血管影响方面的临床研究。STOP-NIDDM研究^［3］是多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入1429例IGT患者，比较阿卡波糖干预3年后对心血管疾病的影响。结果显示：阿卡波糖显著降低IGT人群2型糖尿病发生风险25%，显著降低IGT患者高血压发病风险达34%（P=0.007），分别降低任一心血管事件和心肌梗死的发病风险达49%（P=0.03）和 91%（P=0.02）。

另外，对于阿卡波糖的心血管评价（ACE）研究也将为阿卡波糖提供有关心血管结局的新证据。该研究是一项心血管疾病二级预防的研究，用于评估存在冠心病的IGT患者在标准心血管治疗的基础上，加用阿卡波糖对心血管事件的影响；是在心血管疾病优化管理的前提下，评价阿卡波糖（50mg，tid）对终点事件的影响。研究共纳入来自中国的150个研究中心的6500例患者，其结果预计于2018年公布。

GLP-1属于肠促胰素的一种，是进食后由肠道分泌的多肽类激素，对人体具有多重生理作用：①引起葡萄糖依赖的β细胞胰岛素分泌，减少餐后α细胞胰高血糖素的分泌，从而降低血糖而不易引起低血糖；②间接作用于肝脏，减少肝糖的输出；③还可作用于大脑（增加饱腹感）、胃（延缓胃排空）和心脏，发挥多方面生理作用。体内GLP-1半衰期很短，可被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解。

GLP-1受体激动剂是一种新型的降糖药物，模拟内源性GLP-1激活受体而发挥作用，且不容易被DPP-4快速降解，增加体内活性GLP-1的浓度，从而发挥降糖作用。以往研究显示，GLP-1受体激动剂在高效降糖以外，还能降低体重，缩减腰围，改善其他心血管危险因素。2016年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会重磅发布了GLP-1受体激动剂semaglutide Ⅲ期临床研究（SUSTAIN 5）的数据^［4］：该研究共纳入3297例50岁以上心血管疾病高危的2型糖尿病患者，平均治疗104周，主要复合终点是首发心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中的情况。结果显示，与安慰剂组相比，semaglutide可降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中复合终点发生率（HR=0.74，95%CI：0.58～0.95，P<0.001）；同时，还带来体重和收缩压的显著下降，以及心率的上升。

如前所述，DPP-4是内源性GLP-1的降解酶；而DPP-4抑制剂能够阻断这一过程，使得GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）活性升高，发挥胰岛素与胰高血糖素双调节作用，从而降低血糖。同时DPP-4抑制剂不增加体重，自身不会引起低血糖。目前，我国批准上市的DPP-4抑制剂有5种，它们在心血管安全性方面表现不尽相同；对于心血管疾病患者，可能需酌情审慎使用。

西格列汀的TECOS研究^［5］是一项随机、双盲、安慰剂对照的事件驱动性研究，共纳入14 735例≥50岁且有心血管疾病史的T2DM患者（HbA_1c：6.5%～8.0%），随访中位值为3.0年。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中或需要住院的不稳定型心绞痛的复合终点。结果显示，在主要心血管复合终点上，西格列汀非劣效于安慰剂（HR=0.98，95%CI：0.88～1.09，P<0.001）；因心力衰竭入院或心血管死亡复合终点事件两组无差异（HR=1.02，95%CI：0.90～1.15，P=0.74）。

沙格列汀的SAVOR-TIMI研究^［6］，随机入选16 492例心血管病史或高危的T2DM患者，治疗随访中位数为2.1年，主要终点是心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的复合终点。结果显示，沙格列汀组主要终点事件发生率与安慰剂组比较无显著差异（HR=1.00，95%CI：0.89～1.12，优效性P=0.99，非劣效性P<0.001）；而单独终点指标分析显示，沙格列汀组因心力衰竭住院的患者比例高于安慰剂组（3.5% vs 2.8%，HR=1.27，95%CI：1.07～1.51，优效性P=0.007）。阿格列汀的EXAMINE研究^［7］，入选发生急性冠状动脉综合征的糖尿病患者，结果显示：阿格列汀治疗组与安慰剂相比，主要心血管不良事件（11.3% vs 11.8%，HR=0.96，非劣效性P<0.001）未增加。有鉴于上述大型研究的结论，2016年4月5日，FDA对2种DDP-4抑制剂发出警告，声明中说道：“对于心力衰竭患者，医生应考虑停用包含沙格列汀和阿格列汀的药物并加强患者血糖监测。如果目前治疗仍不能使患者血糖得到良好控制，可考虑其他降糖药。”

SGLT2蛋白是肾脏最主要的葡萄糖转运体，介导葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收；SGLT2抑制剂使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，降低肾糖阈、增加尿糖排泄，从而降低血糖浓度。SGLT2抑制剂是新型降糖药物及近来关注的焦点，为糖尿病治疗提供新的途径，即非依赖β细胞功能的降糖途径，从而避免了因胰岛素抵抗和β细胞功能减弱而带来的药物疗效不佳。

2017年ACC年会上发布了CVD-REAL研究，共入组1 299 915例2型糖尿病初始治疗患者，进行倾向性配对后，309 046例患者纳入心血管获益分析，154 523例患者采用SGLT2抑制剂治疗。研究主要目的是比较起始SGLT-2抑制剂和其他降糖药治疗的T2DM患者心力衰竭住院风险，次要目的是比较2个治疗组患者的全因死亡风险，以及心力衰竭住院或全因死亡的复合风险。结果显示，SGLT-2抑制剂相比其他降糖药物可降低心力衰竭住院率39%和全因死亡率51%，心力衰竭住院和全因死亡的复合终点发生率降低46%；未来SGLT-2抑制剂对心血管系统的保护作用可见一斑。

DAISY研究作为CVD-REAL研究的北欧人群部分，对糖尿病患者SGLT-2抑制剂的心血管获益进行了探索。DAISY研究采用了强制性瑞典国家登记处获得的数据（包括所有瑞典处方药登记、死亡原因登记、住院和出院诊断以及门诊医院就诊登记），使基线数据匹配；观察使用药物1.5年内死亡及致死性和非致死性心血管疾病（心肌梗死、缺血性脑卒中、不稳定型心绞痛、心力衰竭或心血管死亡的主要出院诊断）的发生情况。结果显示，与胰岛素相比，SGLT-2抑制剂治疗组全因死亡和CVD风险分别降低了56%（HR=0.44，95%CI：0.28～0.70）和 49%（HR=0.51，95%CI：0.30～0.86）。上述研究显示了 SGLT-2 抑制剂良好的心血管获益前景，值得进一步研究的证实与我们的期待。

需要强调的是，降糖药物产生的心血管效应，不仅局限于药物的本身，还取决于患者的临床特征和治疗的整体策略。

多项大型临床试验的结果证实，低血糖是糖尿病患者全因死亡、心血管预后不良的主要危险因素；血糖与心血管疾病患者死亡率之间往往存在“J”型曲线关系^［8］（图1，见彩图6）；因此，临床实践中，心血管疾病患者降糖药物的选择和方案的确定需密切关注低血糖反应发生的可能性。

控制糖尿病心血管风险研究（ACCORD）中，强化降糖组（目标HbA_1c<6%）和标准治疗组（HbA_1c：7.0%～7.9%）相比，心血管死亡率显着增加了35%，全因死亡率增加了 22%，研究进行了 3.7 年后提前被终止。学者分析，低血糖发生率更高可能是ACCORD研究中强化降糖组死亡率增加的原因之一。强化血糖控制与心血管转归研究（ADVANCE）中，强化降糖组（HbA_1c：6.5%）与标准治疗组（HbA_1c：7.3%）相比，对主要大血管事件（P=0.32）、心血管死亡（P=0.28）无显著获益；而强化降糖组重度低血糖发生率高于标准治疗组（2.7% vs 1.5%）。VADT（退伍军人糖尿病研究）同样比较强化血糖控制（HbA_1c<7%）与标准血糖控制（HbA_1c：8%～9%）对复合心血管事件终点（心肌梗死、脑卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、心血管原因死亡等）的影响。随访5～7.5年后，两组患者在主要终点上未达到统计学差异（HR=0.868，P=0.12）；但强化治疗组在心血管死亡外的其他终点上都有减少的趋势。 研究分析了影响心血管预后的因素，其中心血管病史排在首位，其次就是低血糖的影响。

综上所述，降糖治疗过程中避免低血糖发生是至关重要的选择，有利于降低心血管不良事件的发生；临床上最易引起低血糖反应的传统口服降糖药为磺脲类和格列奈类药物，需权衡利弊审慎选择。

国内外权威指南均推荐T2DM患者需要进行综合管理，降低T2DM患者的血糖、体重、腰围、血压、血脂，可以明显的降低T2DM的并发症，为患者带来更多获益。从降低心血管风险的角度出发，综合管理具有理论依据：糖尿病是从多方面影响心血管的病理生理进程的，如糖尿病的脂代谢紊乱、糖尿病共病的高血压、糖尿病的自主神经功能紊乱，以及心肌微血管病变导致的心肌缺血。因此，需综合干预多方位的致病因素，以获得更好的临床预后。

CARDS研究中，调整2型糖尿病患者的血脂水平，可以明显减少其大血管事件，降低全因死亡率和心血管事件的发生。ADVANCE研究中，2型糖尿病患者降糖治疗的同时接受降压药物治疗，可以明显的减少大血管和微血管事件，降低全因死亡率，进一步证实糖尿病患者多方位危险因素管理的重要性：强化降压、降低LDL-C可降低大血管并发症。Look AHEAD研究显示^［9］，2型糖尿病患者可以通过降低体重带来获益；通过限制热量摄入和增加运动，达到并维持降低体重7%的生活方式干预组，经过长期随访，可以明显减少2型糖尿病患者典型的微血管并发症的发生风险，即慢性肾病和糖尿病视网膜病变的发生风险。因此，降低T2DM患者的体重可以明显的降低微血管并发症的风险。

降糖药物能否带来心血管获益取决于药物的作用机制、综合危险因素控制，更植根于针对患者的个体化治疗降糖策略；个体化治疗也是国内外权威指南所推荐的重要内容。

血糖管理曾经出现过误区：以标准的治疗，达到“理想的”预设目标值，HbA_1c“一刀切”的管理，最终得到适得其反的结果。ACCORD研究就是典型的例子，严格控制血糖（实际HbA_1c：6.4%）不仅没有取得减少心血管事件的效果，反而增加了患者的死亡风险，使得研究中途被喊停。临床实践环境中，糖尿病患者是复杂的个体，需要根据患者的具体情况选择个体化的治疗方案：首先，患者高血糖出现的原因可能是多方面的，如胰岛素抵抗、β细胞缺陷胰岛素分泌减少、肝糖输出增加、外周葡萄糖摄取减少等，因此在药物选择方面，应有针对性地考虑。其次，患者人群特征、疾病背景差异较大；ACCORD研究之所以出现死亡率升高的负面结果，原因之一在于患者群体高龄、合并心血管疾病较多，且糖尿病病程长——“高血糖记忆效应”的存在；此特征人群同样选择较为激进的降糖策略的结果，已经被证实是不成功的案例。第三，患者基因背景和饮食习惯存在较大差异；与西方人种相比，中国人餐后血糖升高的比较多；与消瘦者相比，肥胖患者胰岛素抵抗发生率更高。最后，教育背景和治疗依从性也是决定治疗成败的环节；教育水平低、依从性差的患者显然不适于更严格的降糖治疗策略。

患者个体化降糖策略的制定，包括个体化的降糖目标、速度和降糖方案，在药物选择、药物匹配和综合管理的支持方面，应当有所考量。美国糖尿病协会（ADA）的指南指出，HbA_1c是血糖控制的最基本目标，目标的设定按照以下因素个体化地实施：糖尿病病史、年龄/预期寿命、共存疾病情况、已知冠心病或严重微血管并发症的情况，低血糖风险、患者具体情况等；更严格或宽松的血糖控制目标和方案适用于个体化的患者。

一般来讲，对于年轻、糖尿病病程短及无心血管疾病等并发症或伴发病的患者，要求更严格的血糖控制方案；对于大部分新诊断的糖尿病患者而言，强化降糖治疗可能是合理的选择，且应尽早开始。而以下情况应当考虑更宽松的血糖控制：高龄、糖尿病病程长、低血糖病史的患者，严重微血管或大血管并发症的患者，可预见的生存期限有限、合并多种疾病的患者。对于住院的危重症患者的血糖管理，美国ADA的指南推荐如下：①重症监护病房的危重患者血糖持续>10mmol/L 时，应启动降糖治疗；②胰岛素静脉滴注治疗是危重患者控制和维持血糖的理想治疗方案；③开始胰岛素治疗后，对大多数患者来说血糖应维持在7.8～10.0mmol/L（140～180mg/dl）；④推荐合理的胰岛素静脉滴注方案，避免低血糖的发生；⑤密切监测血糖，以达到最佳的血糖控制并避免低血糖。美国医师协会（ACP）指南对重症患者降糖目标值的推荐为7.8～11.1mmol/L（140～200mg/dl），应避免血糖低于 7.8mmol/L（140mg/dl）。

综上所述，糖尿病是心血管疾病的重要危险因素，两者又总是共同存在；降糖治疗时，应当考虑到对心血管疾病的影响。降低心血管风险的降糖策略既包括药物种类的合理选择，也包括降糖目标值及综合降糖方案的制定。

（李虹伟　赵树梅）

1.Nissen SE，Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med，2007，356（24）：2457-2471.

2.Home PD，Pocock SJ，Beck-Nielsen H，et al. RECORD Study Team. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes（RECORD）：a multicentre，randomised，open-label trial. Lancet，2009，373（9681）：2125-2135.

3.Chiasson JL，Josse RG，Gomis R，et al. STOP-NIDDM Trial Research Group.Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance：the STOP-NIDDM trial. JAMA，2003，290（4）：486-494.

4.Marso SP，Bain SC，Consoli A，et al. SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med，2016，375（19）：1834-1844.

5.Green JB，Bethel MA，Paul SK，et al. Rationale，design，and organization of a randomized，controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin（TECOS） in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J，2013，166（6）：983-989.

6.Scirica BM，Bhatt DL，Braunwald E，et al. SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med，2013，369（14）：1317-1326.

7.White WB，Cannon CP，Heller SR，et al. EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med，2013，369（14）：1327-1335.

8.Kosiborod M，Inzucchi SE，Krumholz HM，et al. Glucometrics in patients hospitalized with acute myocardial infarction：defining the optimal outcomes-based measure of risk. Circulation，2008，117（8）：1018-1027.

9.Look AHEAD Research Group. Effect of a long-term behavioural weight loss intervention on nephropathy in overweight or obese adults with type 2 diabetes：a secondary analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol，2014，2（10）：801-809.