心脏病学实践2017
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PCSK9抑制剂的新药物与新证据

PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,前蛋白转化酶枯草溶菌素9)是一种分泌型丝氨酸蛋白酶,其主要作用是参与LDL受体的降解。PCSK9含有692个氨基酸,主要在肝脏和肠道合成,在肾脏也有少量合成。循环中的LDL-C颗粒清除的主要途径是LDL受体介导的LDL-C与LDL受体复合物的肝细胞内化和胞吞作用。正常情况下,LDL受体可再循环至肝细胞表面,可多达150次。然而,当PCSK9与LDL-C-LDL受体复合物结合后,通过网格蛋白参与的胞吞作用进入肝细胞内,则整个结合体被转运至溶酶体进行降解,包括LDL受体。所以,PCSK9使得血液中LDL-C的清除效率大幅下降,导致了血液中胆固醇的显著升高。

研究结果显示,PCSK9抑制剂无论单独或与他汀类药物联合应用均能够显著降低血液中LDL-C水平。PCSK9抑制剂包括基因沉默技术[反义寡聚核苷酸(ASOs)和小干扰RNA(siRNAs)]、小分子抑制剂、肽模拟物(peptide mimetics)以及单克隆抗体(mAbs),尤其以PCSK9单克隆抗体发展最为迅速,成果最显著。2015年,美国FDA已经批准了包括Alirocumab和Evolocumab在内的两种PCSK9单克隆抗体用于临床。

一、PCSK9单克隆抗体
(一)Alirocumab

ODYSSEY LONG-TERM研究[1]评估了Alirocumab对高胆固醇血症患者的疗效。该研究纳入2341例服用最大耐受剂量他汀类药物的情况下,仍存在高脂血症的高危冠心病患者(69%既往有冠心病病史,35%为糖尿病患者)。结果显示,与安慰剂相比,每2周给予150mg Alirocumab能够降低第24周时LDL-C达62%。Alirocumab组LDL-C水平降低到48mg/dl,远低于安慰剂组的119mg/dl。当观察到第78周时,Alirocumab组LDL-C下降幅度仍然达到52%。Alirocumab组79%的受试者LDL-C水平在第24周时低于70mg/dl,而安慰剂组仅有8%达到这一水平。在78周相对不算长的随访时间里,Alirocumab组心血管复合终点事件风险(包括冠心病死亡、心肌梗死、缺血性脑卒中和因不稳定型心绞痛入院)较安慰剂组下降48%(1.7% vs 3.3%,OR=0.52)。在安全性方面,与安慰剂相比,Alirocumab最常见的不良反应为注射部位反应(5.9% vs 4.2%)、肌痛(5.4% vs 2.9%)、神经认知障碍(1.2% vs 0.5%)和眼疾(2.9% vs 1.9%)。有意思的是,亚组分析显示,LDL-C水平降低到25mg/dl以下的575例患者的不良反应与总体Alirocumab组患者相似。

为了评价Alirocumab对杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者的疗效,专门将4项ODYSSEY研究中的1257例HeFH患者进行分析[2]。在第24周时,与基线相比,在最大耐受剂量他汀类药物的基础上,按每2周给予Alirocumab 75mg/150mg使LDL-C水平下降了48.8%(下降到69.1mg/dl);按每2周给予Alirocumab 150mg剂量的话,使LDL-C水平下降了55%(下降到72.2mg/dl)。而单纯最大耐受剂量他汀类药物组LDL-C水平则分别上升了7.1%和1.3%。至研究结束(第78周),Alirocumab 75mg/150mg剂量组LDL-C水平略升至75.6mg/dl,Alirocumab 150mg剂量组LDL-C水平略升至82.3mg/dl,仍然保持在较低水平。另外,Alirocumab显著降低ApoB、非HDL-C、TC、Lp(a)和空腹TG水平,同时升高HDL-C及ApoA1水平。安全性方面,除去Alirocumab对注射部位有局部反应外,未见其他安全性方面的差别。最新的一项有关Alirocumab的14项ODYSSEY研究的荟萃分析[3]表明,LDL-C低于25mg/dl,甚至低于15mg/dl的患者未发现与治疗相关的急性不良事件的增加,包括神经认知障碍。只是LDL-C低于25mg/dl的患者白内障的发生率明显增加(2.6% vs 0.8%,P=0.0018)。

也有研究提示,注射Alirocumab后,4.8%的患者可产生抗Alirocumab的抗体,从而影响其疗效。

Alirocumab是第一个被FDA批准用于临床的PCSK9单克隆抗体,其适应证为杂合子家族性高胆固醇血症患者,以及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者LDL-C不达标的辅助用药。但是,其降低ASCVD患者心脑血管事件的证据仍需要积累。

(二)Evolocumab

OSLER是一项开放标签的延伸研究[4],4465例患者完成了Evolocumab临床2或3期后再继续进行了平均11.1个月的临床试验及观察,患者被随机分配到Evolocumab+标准化治疗组(Evolocumab给药方案:每4周皮下给药420mg)或标准化治疗组。Evolocumab给药组在第12周时,LDL-C水平从随机时的120mg/dl下降到48mg/dl,下降幅度为61%。更重要的是,Evolocumab组预设的复合终点事件(死亡、心肌梗死、因不稳定型心绞痛入院冠状动脉血运重建、脑卒中、TIA及心力衰竭入院)发生率下降了53%。在安全性方面,两组之间严重不良事件的发生率相似(每组都为7.5%),但神经认知障碍在Evolocumab组更常见(0.9% vs 0.3%),虽然总体发生率很低。重要的是,把LDL-C降低到25mg/dl以下,似乎没有额外的不良事件发生。

既往他汀类药物研究显示,LDL-C水平低于70mg/dl时,IVUS(血管内超声)可以发现斑块体积的退缩。GLAGOV研究[5]就是用IVUS观察Evolocumab对ASCVD患者冠状动脉斑块体积变化的影响,该研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验,共入选了968例冠状动脉造影证实的冠心病患者(98%的患者在他汀类药物治疗基础上),患者随机进入Evolocumab组(每月一次420mg皮下注射)和安慰剂对照组。经过84周治疗后,利用IVUS观察动脉粥样硬化斑块体积的百分比(PAV)变化。结果显示,与安慰剂相比,Evolocumab降低 LDL-C 水平更显著(36.6mg/dl vs 93.0mg/dl,相差 56.5mg/dl,P<0.001);相应的Evolocumab组PAV减少了0.95%,而安慰剂组则增加了0.5%,两组PAV相差了1%(P<0.0 001);另外,Evolocumab组斑块退缩的比例为64.3%,远高于安慰剂组的47.3%(P<0.001)。更有意义的是,对于基线LDL-C水平低于70mg/dl的亚组患者进行分析发现,Evolocumab组斑块退缩的比例更高达81.2%,而安慰剂组这一比例为48%(P<0.001)。相应的,Evolocumab组PAV下降更明显达1.97%,安慰剂组这一比例则下降0.35%(两组差值为1.62%,P<0.001)。这提示对于那些LDL-C水平低于70mg/dl的冠心病患者,Evolocumab获益更加显著。可以推测,以小而密的致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒而非LDL-C升高为主要表现的患者,Evolocumab可显著上调LDL受体,从而使循环中的LDL颗粒被更有效地清除,来达到此类患者的更大获益。

最新的FOURIER研究[6]于今年发表于美国ACC年会上,这是第一个以事件驱动的PCSK9抑制剂的临床研究。该研究随机入选了27 564名在接受他汀类药物治疗的情况下LDL-C水平仍然高于70mg/dl的ASCVD患者,进入他汀类药物加Evolocumab组或他汀类药物加安慰剂组,主要复合终点事件包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、因不稳定型心绞痛入院和冠状动脉再血管化。总体来说,81%的患者既往有心肌梗死病史,基线LDL-C水平为92mg/dl。试验结束时,Evolocumab组LDL-C水平下降了59%(到30mg/dl),其中42%的患者LDL-C水平低于25mg/dl。经过2.2年的临床随访,Evolocumab组主要复合终点事件下降了15%,而包括心血管死亡、心肌梗死和脑卒中的次要终点事件则下降了20%(P均<0.001)。研究也显示,LDL-C水平低于25mg/dl的患者临床事件发生率更低。在安全性方面,除了局部的注射反应,Evolocumab没有增加包括神经认知障碍等严重不良事件的发生率。

TESLA试验B部分[7]研究结果的发表,使得Evolocumab取得了美国和欧洲治疗纯合子家族性高胆固醇血症的适应证。该试验是在10个国家17个中心进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的研究,12周结果显示Evolocumab能够显著降低纯合子家族性高胆固醇血症患者经过超速离心获得的LDL-C达30.9%(P<0.0001)。

Evolocumab不但能够显著降低LDL-C水平,也能改善整个血脂谱。一项荟萃分析[8]表明,每月1次皮下注射Evolocumab 420mg能够降低LDL-C 54.71%、TC 35.08%、VLDL-C 28.37%、TC/HDL-C 39.14%、TG 12.11%,升高HDL-C 6.06%,能有效改善家族性高胆固醇血症患者的血脂谱。

2018年ODYSSEY研究结果的发表会让我们对Evolocumab及Alirocumab的临床疗效及安全性有更进一步的认识。

(三)Bococizumab

虽然,有关Bococizumab早期的临床试验显示出该药物有很好的临床前景,但随着随访时间的延长,数量不少的患者显示出Bococizumab具有抗原性,使患者体内产生抗药抗体,从而大大减弱Bococizumab的临床疗效。即使在没有产生Bococizumab抗体的患者中,Bococizumab的疗效也存在很大的变异性[9],所以有关Bococizumab的临床试验已经终止。

二、基因沉默技术
(一)小干扰 RNA(siRNAs)

siRNAs在细胞内可结合到RNA介导的沉默复合体(RISC)切割编码PCSK9的信使RNA(mRNA),被切割的mRNA被降解后不能行使蛋白转录功能,从而导致PCSK9水平下降。Inclisiran是一种长效(每年可仅给药2次)、经皮注射的合成siRNAs,能特异性的被肝细胞摄取。Inclisiran Ⅰ期临床试验[10]显示,单次给药300mg,6个月时PCSK9水平能够下降75%,LDL-C水平下降51%;而2次给药600mg,6个月时LDL-C水平下降57%。Inclisiran Ⅱ期临床研究[11]显示,Inclisiran能够显著降低伴有LDL-C升高的高危心血管危险因素患者180天及240天的PCSK9水平及LDL-C水平。除局部注射部位反应外,与安慰剂相比,没有额外的不良事件的发生。

(二)反义寡聚核苷酸(ASOs)

ASOs虽然在动物实验中取得了很好的效果,但在临床上的应用还有很长的路要走。有关MipomersenⅡ期临床试验的MICA研究[12]显示,Mipomersen能够降低LDL-C水平22.6%,与安慰剂相比有显著性差异(P=0.02)。

三、小分子抑制剂与肽模拟物

动物基础实验取得了某些进展,特别是肽模拟物应用前景较好,但临床研究进展很少。

总之,PCSK9抑制剂是治疗高胆固醇血症的一种非常有前景的药物,其中以PCSK9单克隆抗体的进展最为迅速和更具前景,有可能改变ASCVD患者的传统治疗模式,但需要更大规模的临床研究数据和长期随访来证实。

(马士新 魏盟)

参 考 文 献

1.Robinson JG,Farnier M,Krempf M,et al. Effcacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med,2015,372(16):1489-1499.

2.Kastelein JJ,Hovingh GK,Langslet G,et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/Kexin type 9 monoclonal antibody alirocumab vs placebo in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol,2017,11(1):195-203.

3.Robinson JG,Rosenson RS,Farnier M,et al. Safety of very low low-density lipoprotein cholesterol levels with alirocumab:pooled data from randomized trials. J Am Coll Cardiol,2017,69(5):471-482.

4.Sabatine MS,Giugliano RP,Wiviott SD,et al. For the Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol(OSLER) Instigators.Effcacy and safety of evolucumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med,2015,372:1500-1509.

5.Nicholls SJ,Puri R,Anderson T,et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statintreated patients:The GLAGOV randomized clinical trial,JAMA,2016,316(22):2373-2384.

6.Sabatine MS,Giugliano RP,Keech AC,et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med,2017,376(18):1713-1722.

7.Raal FJ,Honarpour N,Blom DJ,et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia(TESLA Part B):a randomised,double-blind,placebo-controlled trial. Lancet,2015,385(9965):341-350.

8.Eslami SM,Nikfar S,Ghasemi S,et al. Dose Evolocumab,as a PCSK9 inhibitor,ameliorate the lipid profile in familial hypercholesterolemia patients? A meta-analysis of randomized controlled trials. J Pharm Pharm Sci,2017,20:81-96.

9.Ridker PM,Tardif JC,Amarenco P,et al. Lipid-reduction variability and antidrug-antibody formation with Bococizumab. N Engl J Med,2017,376(16):1517-1526.

10.Fitzgerald K,White S,Borodovsky A,et al. A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9. N Engl J Med,2017,376(18):41-51.

11.Ray KK,Landmesser U,Leiter LA,et al. Inclisiran in patients at high cardiovascular risk with elevated LDL cholesterol. N Engl J M,2017,376(5):1430-1440.

12.Waldmann E,Vogt A,Crispin A,et al. Effect of mipomersen on LDL-cholesterol in patients with severe LDL-hypercholesterolemia and atherosclerosis treated by lipoprotein apheresis(The MICA-Study). Atherosclerosis,2017,259:20-25.