第十节　甲状旁腺癌：突变与分子检测

甲状旁腺癌（PC）是一种罕见的恶性肿瘤，在所有手术治疗的原发性甲状旁腺功能亢进症的病例中其发病率是0.4%～4%。目前大多数患者表现高钙血症，经常在常规健康检查中发现，而导致诊断原发性甲状旁腺功能亢进症。通常情况下，临床特征将包括高血清钙水平（>14mg/ml），甲状旁腺激素水平至少高于正常水平的5倍，明显的病变，骨骼症状，手术可见的浸润性生长。PC的组织学特征包括肿瘤内广泛的交叉纤维带，增加的有丝分裂指数、间质浸润和脉管/神经浸润。明确的PC组织学诊断需要明显的组织浸润或转移。高达86%的PC还没有在术中得到一致公认，未接受足够的手术切除。另外，在一系列研究中，半数的转移性和复发性PC最初被诊断为良性。目前还没有分子诊断检测可以区分甲状旁腺腺瘤（PA）和PC。既然基于转移的临床诊断的恶性肿瘤是不被接受的，因此，强烈的需要这样的分子诊断检测。目前几个领域的研究似乎大有可为。

HRPT2基因是最近确定的PC肿瘤抑制基因，定位于1q25，有17个外显子，编码一个分子量为61kDa的核蛋白parafibromin。基因的胚系突变已被确定存在于甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征家系，综合征特点是儿童甲状旁腺增生、纤维骨性下颌肿瘤和肾脏病变，具有15%的终生发展PC的概率。Howell等分析60例甲状旁腺肿瘤，包括5例甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征患者，3例家族孤立性甲状旁腺功能亢进症，3例MEN1患者，1例MEN2A患者，25例散发性PAs，17例甲状旁腺增生，2例锂相关肿瘤和4例散发性PC。所有17个外显子和内含子外显子边界进行PCR扩增，应用变性的高效液相色谱分析。HRPT2突变见于所有4例散发性PC，所有5例甲状旁腺功能亢进症-颌骨肿瘤综合征患者和1/2的家族孤立性甲状旁腺功能亢进症。作者推测HRPT2突变是PC发生的早期事件，可能是家族性和散发性PC潜在标志物。与PA相比，parafibromin免疫组化染色在PC中降低，阳性的parafibromin核染色在很大程度上可以排除癌，减少的染色可能预示癌或少见的具有低染色性的PA。

细胞周期蛋白D1或PRAD1基因位于11q13，编码细胞周期蛋白依赖激酶，在调节和促进G₁～S期细胞周期进程中起核心作用。在8%的PA和20%～40%的PC中检测到细胞周期蛋白D1的调控区的染色体重排，31%的甲状旁腺增生过度表达细胞周期蛋白D1。过度表达似乎是由于生长因子刺激和钙敏感受体激活的效应。

Ki-67和PCNA免疫组化染色在区分良性增生和腺瘤与PC方面有一定的价值，虽然文献是矛盾的，但由于PC的罕见，大多数的研究包括相对较少的病例而产生此种结果。最后，与增生或腺瘤样甲状旁腺病变相比，在PC中促凋亡基因产物FHIT似乎优先突变。

PC和PA显示在特定的染色体位置的获得和缺失，经常见于肿瘤抑制基因（在 1p、3q、4q、13q、和 21q）和癌基因（位于 1q、5q、9q、16p、19p、和 Xq）。这些区域的不同往往导致PC和PA差异，可能表明这些肿瘤不同的分子发病机制。目前，上述的分子改变未发现于PC、PA或增生，而不能用于它们的分子诊断，许多这些改变在PC和PA中似乎是非常相似的。因此，分子诊断检测用于甲状旁腺肿瘤性病变之前尚需要进一步的研究。