第九节　遗传性甲状腺癌综合征

几个遗传性甲状腺癌易感综合征已被证实，包括MEN2A、MEN2B、家族性甲状腺髓样癌和遗传性PTC。分子诊断检测在前三个综合征中起重要作用，一旦确定了一个先证者，就需要进行家族分析，在受影响的个体，后续早期医学干预显著降低死亡率和发病率。在这里，我们将简要讨论每一个综合征。

多发性内分泌肿瘤2A和2B和家族性甲状腺髓样癌综合征均是常染色体显性遗传模式，激活RET基因突变。实际上，所有这些综合征的个体将发生C细胞增生后的MTC。事实上，MTC通常是第一个临床表现的综合征，没有医疗干预，死亡是这些综合征最常见的原因。一旦在表现这些综合征之一的个体确定生殖细胞RET基因突变，建议预防性甲状腺切除是防止MTC发展的有效方法。

MEN2A或Sipple综合征是一种常染色体显性遗传疾病，在50%和30%的个体表现有特征的MTC、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。对MEN2A其他不常见的表现包括皮肤苔藓样淀粉样变性与Hirschsprung病；97% MEN2A是由激活生殖细胞RET基因错义10外显子的609、611、618和620密码子及11外显子的630和634密码子突变的结果，所有这些增强受体二聚化，增加受体自身磷酸化，因此增加的激酶活性。对于MEN2A的分子诊断检测通常都是应用上述方法检测这些特定的基因突变。

MEN2B或Wermer综合征的特征是MTC、嗜铬细胞瘤、黏膜神经瘤（舌头，嘴唇，结膜）和肠神经节细胞瘤，具有特殊的容貌和马方综合征样的习性。MEN2B的MTC比MEN2A或FMTC的MTC更具侵袭性；98% MEN2B携带16外显子918密码子或15外显子833密码子的RET基因突变。直接检测这些突变是用于识别MEN2B个体最敏感的，快速的和准确的方法。

甲状腺髓样癌是家族性甲状腺髓样癌的唯一表现，通常遵循一个非常懒惰的病程。家族分析应有10个或更多的RET基因突变携带者发生MTC，充分的病史尤其是家族史收集可以帮助排除嗜铬细胞瘤或甲状旁腺功能亢进。家族性甲状腺髓样癌具有相同的见于MEN2A的基因突变，少数个体生殖细胞在RET基因13、14和15外显子的768、790、791、804和891密码子发生突变。分子诊断通常检测这些高频的突变。

虽然目前没有进行甲状腺癌分子诊断检测，在PTC、甲状腺未分化癌、MTC、嗜酸细胞瘤和FTC中特定的microRNA水平存在差异，每个甲状腺癌组织类型表现独特的miRNA表达模式。此外，microRNA的表达模式改变伴随BRAF基因、RET/PTC基因和PAX8/PPAR gamma改变，而不伴随RAS基因突变，显示可能的microRNA的表达模式的改变与突变状态。虽然目前没有进行甲状腺癌的分子诊断，但在甲状腺癌中建立了不同的microRNA模式，有可能被纳入未来的甲状腺癌分子检测。microRNA的研究已证明，增加对一些甲状腺病变的认识是有价值的。例如，玻璃样小梁状腺瘤是一种有特色的甲状腺肿瘤，显示PTC的一些形态特征，如类似的核特性，砂粒体和RET/PTC重排。Sheu等在18例玻璃样小梁状腺瘤分析microRNA的表达和BRAF V600E突变和 RET/PTC-1 和 3 重排。他们发现 microRNA-146b、-181b、-21、-221、-222在PTC均显著上调，而在玻璃样小梁状腺瘤中抑制。此外，未检测到BRAF V600E突变和RET/PTC-1和3重排。基于此，研究者认为，玻璃样小梁状腺瘤和PTC是独立的实体。本研究的发现与以前的关于RET/PTC-1和3重排的研究不同的原因是无法解释的。